患者女，65 岁。因 " 体检发现胰腺肿物 3 年，现发现肝脏多发转移结节 1 周 " 入院。患者 3 年前体检 B 超示胰腺内类圆形低回声灶，约 1．1 cm×1．4 cm，边界尚清晰。CT 和 MRI 示胰腺占位性病变，增强后中等程度强化。血清肿瘤标记物 CA19-9、CEA、CA125、AFP 等均在正常范围。就诊多家医院，均给予随诊观察。3年来多次 B 超和 CT 检查示肿物无明显变化。

图 1 胰腺体部肿物（a）及肝脏第 I 段转移灶（b）

1 个月前体检 B 超示 " 胰体尾交界处见 3．6 cm×2．3 cm 低回声灶，边界清，外形不规则，肝内未见占位性病变 "。CT 检查示胰体部上缘椭圆形结节影，1．3 cm ×2．4cm，边缘欠清，增强后中度均匀强化，胰腺后方见2 个肿大淋巴结节影；肝脏第 I、Ⅳ和Ⅵ段分别可见类圆形低密度影，边缘强化，增强后呈中度环状强化。肿瘤标记物均正常。诊断考虑胰腺占位性病变，性质待查，决定行手术治疗。

先行腹腔镜探查和肝脏Ⅳ段肿物局部切除，冷冻切片病理报告为神经内分泌肿瘤转移结节。即中转开腹，行术中 B 超检查，发现肝脏 V 段和尾状叶各有肿物一枚，肝脏其他部位未见明显结节。行保留脾脏的胰体尾切除、胰腺周围淋巴结清扫、右半肝加尾状叶切除。大体病理见胰体部肿物直径约 2．0 cm，质硬，边界尚清 ( 图1a)，肝脏第 1( 图 1b)、Ⅳ和Ⅵ段各有一转移灶，最大直径约 2．5 cm，质硬。病理报告为 " 胰腺低级别神经内分泌癌伴肝转移。

送检淋巴结 2 枚均为癌结节，但未见明确淋巴结结构。免疫组化：Syn(+)，cgA(+)，NSE(+)，CD56(-)，CK7(灶状 +)，CK19( 灶状 +)，CEA( 灶状 +)，Ki-67(5％肿瘤细胞 +)，ACT(+／-)，AAT(+／-)。术后患者恢复顺利，术后第 8 天接受第一次生物治疗 ( 长效生长抑素 20 mg，皮下注射 ) 后出院。

讨论 

无功能性恶性胰岛细胞瘤为一组临床上无特异内分泌表现的胰岛恶性肿瘤，临床上少见，发病率低于人群的 1／10 万。Howard 报道 398 例胰岛细胞瘤，其中无功能性占 41％，共有 37 例为恶性 ( 约占 10％)。在恶性的胰岛细胞瘤中，以无功能性胰岛细胞瘤的恶变居多，可占 60％～92％。截至目前国内文献报道的非功能性恶性胰岛细胞瘤不超过 40 例。

无功能性恶性胰岛细胞瘤主要发生在青年女性，主要是向胰外突出生长，可能是起源于胰腺被膜下或被膜外孤立的胰岛细胞巢。无功能性恶性胰岛细胞瘤的内分泌无功能可能与以下因素有关：(1) 分泌激素过少，不足以引起临床症状；(2) 分泌的物质无功能；(3) 肿瘤细胞功能缺陷，只能合成但不能释放激素；(4) 分泌多种功能相拮抗的激素，产生的生理效应被相互抵消；(5) 所分泌的内分泌物质未被认识。

无功能性恶性胰岛细胞瘤形态学诊断尚缺乏统一标准。它具有恶性肿瘤的一般形态特点，如体积较大，出血坏死，瘤组织异型性，核分裂象较多，局部浸润或侵犯血管及神经周围淋巴腔间隙等。但这些标准不足以为恶性的绝对诊断指标，仅可作为诊断恶性的参考，或诊断为 " 可疑恶性 "。最终定性的是肿瘤转移，首先受累的是局部淋巴结和肝脏。

无功能性恶性胰岛细胞瘤的临床症状以腹痛、消瘦为主，可伴有非特异性消化道症状如食欲不振、恶心等，黄疸并不多见。发病部位多位于胰头部，亦可见于胰体尾部。本病早期诊断困难，患者常因肿瘤产生压迫症状或胰腺功能毁损始来就诊，而此时已有相当患者伴肝转移。B 超示肿瘤呈低回声类圆形占位，界清，可有高回声包膜。CT 示肿瘤呈低密度、光整，常有不均匀强化。选择性腹腔动脉造影示为一个无血管区或血管稀疏区，其邻边血管移位，没有胰血管浸润征象及转移性癌病灶。

ERCP 检查示肿瘤部位胰管呈弓形外压性移位，受压部位边缘光滑。X 线钡餐检查表现为十二指肠圈增大，胃窦受压，胃体向前，向右、向下移位。同位素扫描可显影无功能性恶性胰岛细胞瘤。应用生长抑制受体的闪烁扫描可定位这些肿瘤和观察其发展速度，是一种安全和无损伤性的新诊断方法。肿瘤相关抗原检查对无功能性恶性胰岛细胞瘤的诊断及随访无明显意义。神经内分泌细胞标志和激素定性的病理表现是确诊的主要依据。

无功能性恶性胰岛细胞瘤需与胰腺囊腺瘤及胰腺囊腺癌鉴别。后者为囊实性肿物。但囊腔一般较大，单发，多见于中年人。无功能性恶性胰岛细胞瘤主要为实性肿物，巨大时可以有出血及坏死，超声显示为多发性蜂窝状无回声区，青年人多见。

无功能性恶性胰岛细胞瘤首选手术治疗，它能有效控制症状和改善预后。切除范围应达到根治的要求，并适当放宽扩大切除术的指征。在根治范围内，淋巴结转移对预后没有影响。对于已有远处转移的病例，如果转移灶可以手术切除，也应积极手术，孤立转移灶切除 + 原发瘤切除的效果与根治性手术效果相当。对术后复发者，可再次手术切除病灶。生物治疗是胰腺神经内分泌癌的有效治疗手段，疗效与生长抑素受体 hSSTR 过度表达有关，肝动脉栓塞化疗对肝转移患者有显著疗效，能使 33％-80％患者的肿瘤体积缩小。

虽有放疗使肿瘤完全缓解的报道，但总体而言本病对放疗不敏感。Schipper 等通过巨细胞病毒启动子及 cgA 启动子使胰腺神经内分泌肿瘤细胞系转染表达 Na2I 共转运通道蛋白 (NIS)，再利用 131I 放射治疗，发现可以使肿瘤细胞的摄碘率提高 20-50 倍，并使 98％以上的肿瘤细胞灭活。对肝多发转移者，如估计可安全切除 90％以上的肿瘤，可考虑减体积切除原发瘤，残余肿瘤进一步行介入化疗及栓塞治疗。氟尿嘧啶、链佐霉素、丝裂霉素、阿霉素是常用的化疗药物。如无化疗禁忌证，每 1-2 个月重复 1 个疗程。

无功能性恶性胰岛细胞瘤生长缓慢，切除率高达 65％，长期存活者多见。3、5 年存活率分别达 60％-87％与42％～44％，平均存活 75 个月，最长已达 12 年。即使姑息手术也可较长时间存活，所以术中活检以明确诊断，排除胰腺癌是至关重要的。

本例患者 3 年前体检发现胰腺肿物，近期 CT 检查发现肝脏多发转移结节，表明原发的胰腺病灶进展比较缓慢，而肝脏转移明显且发展迅速。胰腺癌相关的肿瘤标记物 CA19-9 接近正常，增强 CT 示胰腺肿块有较明显强化，与临床常见的胰腺导管细胞癌表现并不相同。择期手术又根治性切除了胰腺原发灶及转移结节，术后采用长效生长抑等素综合治疗，患者至今健在。