非经典型 21- 羟化酶缺陷症（21-OHD）女性患者由于缺少典型的外生殖器畸形与男性化体征，通常仅表现为月经不规律，青春期前症状更是轻微。容易漏诊。本文报道的该例患者因乳房发育、身高快速生长、下丘脑 - 垂体 - 性腺轴提早启动，诊断为“中枢性性早熟（central precocious puberty，CPP）”。

在促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）治疗过程中偶然发现阴蒂肥大，随即进行了一系列检查，证实该患者同时合并先天性。肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH），并经基因检测，证实为非经典型 21-OHD。本例患者有典型的中枢性性早熟表现，常常容易混淆和遗漏对 CAH 的认识，进一步增加了非经典型 21-OHD 的诊断难度。

患者女孩，8 岁 7 个月。因“乳房发育 1 年余，发现阴蒂肥大 1 个月”于 2012 年 7 月前来瑞金医院就诊。患儿足月顺产，母乳喂养，出生时无恶心呕吐，无外生殖器畸形。自 2 岁起每年身高增长 8cm 左右，近 1 年生长加速，身高增长约 11cm，乳房开始发育，无月经来潮。遂于 2012 年 5 月在上海某医院就诊，发现双侧乳房增大。行促性腺激素释放激素（GnRH）兴奋试验结果：LH 基础值 4.2mIU/ml（正常范围 1.1~1.6mIU/ml，下同），峰值 56.6mIU/ml；FSH 基础值 8.99mIU/ml（0-23），峰值 26.5mIU/ml，子宫和附件超声：子宫 32mm×17mm×20.8 mm（5.6ml），左侧卵巢 31mmx13.1mmx16mm（3.2ml），右侧卵巢 33.8mm×10.9 mm×14mm(2.5ml)，显示子宫和卵巢开始发育：乳腺 B 超：左侧 38.2mm×9.2mm×38.8mm，右侧：49.7mm×9.9mm×49.8mm：骨龄 12.5 岁。明显提前。

遂诊断为“中枢性性早熟”，给予曲普瑞林 (达菲林)，3.75mg，肌肉注射，1 次 /28 d。同年 6 月，体检发现阴蒂肥大，行促肾上腺皮质激素（ACTH）兴奋试验，结果 17- 羟孕酮（17-OHP）基础值 12.1ng/ml，峰值 15.4ng/ml，疑诊先天性肾上腺皮质增生症。为进一步明确遂来本院就诊。

体格检查：体温 37℃，呼吸 13 次 /min，血压 112/80mmHg（1mmHg=0.133kPa)，心率 84 次 /min。身高 143 cm，体重 36.5kg，体重指数（BMI）17.8 kg/m²。体型匀称，无特殊面容，肝脾肋下未及。双乳 Tanner 分期 2 期，核软，乳晕色稍深；幼女外阴，小阴唇稍着色，阴蒂稍大，1.6mm×1.4cm，尿道口低位，可见阴道开口。

实验室检查：2012 年 5 月（达菲林治疗前）ACTH 78.6pg/ml（<46.0），血皮质醇 4.3μg/dl（5.0-25.0），17-OHP 4.76ng/ml（0.07~1.53），睾酮 0.69 ng/ml（0~0.31），硫酸脱氢表雄酮（DHEAS） 280.6μg/dl（35.0-430.0)，雌二醇 63.1pg/dl（0~10.0）。血钠 141mmol/L，血钾 4.8mmol/L，血氯 104mmoL/L。2012 年 8 月 (达菲林治疗 3 个月)：ACTH 58.0pg/ml，皮质醇 14.9μg/dl（8.0-24.0），17-OHP 22.43ng/ml，LH 0.69 mIU/ml，FSH 1.16 mIU/ml，雌二醇 <10pg/ml，睾酮：1.0ng/ml，DHEAS 299.8μg/dl；B 超：子宫 26mm×12mm×25mm（3.9ml），左卵巢 13mm×7mm×11mm（0.5mI），右卵巢 12mm×7mm×11mm（0.4 ml）；骨龄无变化。肾上腺 CT 提示：左侧肾上腺可疑结节状增粗。CYP21A2 基因检测：患者 CYP21A2 基因第 4 号外显子 172 位氨基酸 1172N 杂合突变，父亲有相同位点改变，母亲正常（图 1）。患者父母生长发育无异常，非近亲结婚。

讨论 依据中华医学会儿科分会内分泌代谢学组制定的中枢性（真性）性早熟诊治指南（2007 年），女童在 8 岁前下丘脑提前增加 GnRH 的分泌和释放量，激活性腺轴功能，导致性腺发育并分泌性激素，使内外生殖器发育和第二性征呈现．称为中枢性性早熟，又称 GnRH 依赖性性早熟。本例患者起病年龄为 7.5 岁，有典型的乳房、外阴和子宫、卵巢发育; 身高生长加速，每年超过 10cm。

实验室检查显示：血清 LH、FSH、雌二醇浓度已达青春期水平，GnRH 兴奋试验 LH 峰值 /FSH 峰值为 2.14．骨龄显著提前（4 岁）。故中枢性性早熟诊断明确。遂给予患者达菲林标准治疗，3.75mg，1 次 /28 d，一方面延缓骨骺闭合，尽可能保留患者身高生长潜能；另一方面抑制垂体．性腺轴，延缓月经来潮时间。

本例患者由于缺乏典型的男性化体征，如出生时的阴蒂肥大、婴幼儿期的快速生长、体毛浓密等，该患者的非经典型 21-OHD 一直未得以诊断。21-OHD 系 CYP21A2 基因突变，导致 21 羟化酶缺陷，其底物 17-OHP 和 17 羟孕烯醇酮堆积，使肾上腺源性雄激素生成增多。依据酶缺陷程度主要分为经典型（失盐型、单纯男性化型）与非经典型，女性患者表现为不同程度的男性化，其中非经典型女性男性化程度较轻，常不易被诊断。

2010 年美国内分泌学会指南指出基础血清 17-OHP 浓度 >100ng/ml，可诊断为经典型；2~100ng/ml 之间，非经典型（nonclassic CAH，NCCAH）可能性较大。为鉴别 NCCAH，可行快速 ATCH 兴奋试验，ACTH 兴奋后 30~60 min，血清 17-OHP 浓度在 10~100ng/ml 之间，基本可诊断为非经典型，17-OHP 浓度 <16.7ng/ml，则认为是正常或携带 CYP21A2 基因的杂合突变，可以看到尽管 ACTH 兴奋试验基本能诊断出大多数的 NCCAH，但 NCCAH 与正常人的 17-OHP 浓度仍有部分重叠．此时需基因筛查辅助诊断。

本文中报道的该患者，初诊时 17-OHP 4.76ng/mI，ACTH 兴奋试验中 17-OHP 基础值 12.11ng/ml，峰值 15.38ng/ml，之后在瑞金医院 2 次复查血清 17-OHP 浓度分别为 11.57ng/ml 和 22.43ng/ml。尽管 ACTH 兴奋试验 17-OHP 峰值 <16.7ng/ml，但后复查基础 17-OHP 浓度已达 22.43ng/ml，结合患者阴蒂轻度肥大（1.6cm×1.4cm），睾酮浓度升高，肾上腺 CT 显示肾上腺有增粗表现，NCCAH 诊断基本可以确定。

患者使用 GnRHa 治疗后低水平的 LH（0.17mIU/ml）、FSH(0.74 mIU/ml）却有较高水平的睾酮（1.01ng/ml)．进一步提示雄激素主要来源于肾上腺。随访过程中患儿雄激素呈上升趋势，若持续下去，可能出现其他男性化表现，且达菲林对终身高的改善也可能受到影响，加用小剂量的糖皮质激素可有效抑制肾上腺来源的高雄激素血症，故建议患者联合使用达菲林和糖皮质激素治疗。

有研究提出相对于睾酮，其前体物质脱氢表雄酮对于 NCCAH 更具诊断意义。而本例患者尽管睾酮呈不断上升趋势，血清脱氢表雄酮却没有相应增加。其原因可能为该患者年龄仅有 8.5 岁，血清睾酮和脱氢表雄酮水平升高不如成年患者明显。即使如此．该睾酮水平也足以导致阴蒂肥大等男性化表现。这一现象也提示脱氢表雄酮对于儿童 NCCAH 的诊断价值有限．仍需依赖 AcTH 兴奋试验及基因诊断。

国内外对 CAH 合并 CPP 的报道道并不少见。Lim 等对 89 例出生时或出生后不久诊断为 CAH 患者进行 25 年的随访观察研究，发现这些患者发生 CPP 的几率增加。杜红伟等随访的国内 120 例 CAH 患者中，发现有 16.7％的患者出现 CPP。21-OHD 患者合并的 CPP 常发生在应用糖皮质激素治疗过程中，因此认为糖皮质激素替代解除了肾上腺源性雄激素对 HPG 轴的抑制。

另外，有学者提出 CAH 合并 CPP 可能跟骨龄相关，当骨龄达到 11～12 岁以上时。会导致 HPG 轴的激活。由于本例患者就诊时未曾使用过糖皮质激素，CPP 的诊断早于 21-OHD 十分罕见。该患者骨龄为 12.5 岁，其 CPP 的发生可能与骨龄相关。

21-OHD 是常染色体隐性遗传病，主要由于 CYP21A2 基因突变所致，不同突变位点对酶活性影响不同。NCCAH 的突变类型多为复合杂合改变，且通常一个位点为严重突变，另一个为轻微突变。该患者基因测序结果显示仅有 4 号外显子 p.1172N 杂合改变，有研究证实该位点的纯合突变仅保留 1％~2％的 21- 羟化酶活性，表现为单纯男性化型。

Deneux 等的研究中发现较为有趣的现象，CYP21A2 基因的复合杂合突变中，只要一个位点的突变为 p.1172N，另一位点不管是严重突变还是轻微突变．患者都表现为 NCCAH。本例患者的基因筛查结果则提示即使仅有 p.1172N 的杂合改变，患者也可表现为 NCCAH。

部分 CYP21A2 基因的杂合改变也可导致 21- 羟化酶活性下降。早在 20 世纪八九十年代，Mmer 等在 CAH 的家系研究中就发现，CYP21A2 基因杂合突变携带者在 ACTH 兴奋试验中 17-OHP 兴奋后浓度比正常人高，但跟正常人有 20％重叠，青春期女孩的这种重叠现象尤为明显。Peter 等捧为将杂合突变的携带者与正常人区分开，采用 17-OHP/11- 去氧皮质酮比值的方法，发现杂合突变的携带者比值范围为 12.2-214，正常人为 1.2~11.9，该比值可以将 2 个群体明确区分开来。但国内目前 11- 去氧皮质酮的临床检测几乎没有开展，临床应用暂时无法实现。

经典型 CAH 患者症状通常较为典型，易引起患者及家属重视并及时就诊，但若糖皮质激素替代起始时间较晚或依从性较差．较易合并 CPP，青春期前的 CAH 患者随访过程中要注意。

CPP 的诊断与治疗已成为临床医师的共识。NCCAH 患者在青春期前症状轻微，少数患者可有出生后阴蒂的轻度增大及儿童期的生长速度加快，多无肾上腺皮质功能不足表现，若合并 CPP，CPP 症状可进一步掩盖 NCCAH 症状，导致 NCcAH 漏诊。

Cistemino 等在 2 例合并多囊卵巢综合征的 CPP 患者中筛到 CYP21A2 基因单个位点突变后．为确定 CPP 患者中 CYP21A2 基因突变频率，对 32 例女性 CPP 患者行 ACTH 兴奋试验及 CYP21A2 基因检测，结果提示 41％患者在 ACTH 兴奋试验后 17-OHP 呈过度兴奋状态，17-OHP 兴奋后浓度介于正常与经典型 21-OHD 之间，与 NCCAH 相当；在这 41％患者中，有 10 例患者接受基因检测，其中 4 人存在 CYP21A2 基因单位点杂合突变．该研究提示因 CPP 症状就诊的患者中有较大比例的 NCCAH 存在，且易被漏诊。
CPP 若是由 NCCAH 引起，NCCAH 能否及时诊断可直接影响到患者的治疗及预后。女性 NCCAH 患者成年后易出现月经不规则或 PCOS，有研究发现高雄激素血症、多毛或不孕门诊的患者中 NCCAH 发生率可高达 2％~4％。对于这部分成年后出现月经紊乱或生育问题的患者，除纠正高胰岛素血症等常规治疗外，还需要使用糖皮质激素控制 NCCAH。也有研究发现即使 CAH 得到控制。患者仍可出现卵巢源性高雄激素血症，进而罹患 PCOS，这部分患者可能还需要二代、三代避孕药辅助治疗。

目前对于 NCCAH 女性患者是否全部需要糖皮质激素替代治疗尚无明确结论。New 等研究发现 NCCAH 患者使用地塞米松（0.25mg/d），痤疮及月经不规律在治疗 3 个月后可明显改善，多毛症在治疗 30 个月可改善。Bidel 等进行的多中心回顾性研究发现 101 例 NCCAH 女性患者的 203 次受孕有 68％是在诊断前发生，提示无症状 NCCAH 的受孕率并未受到明显影响，但未经治疗的这部分患者自发性流产的比率相对较高。因此建议存在临床症状如痤疮、月经不规律、有流产史的 NCCAH 患者应行小剂量糖皮质激素的替代治疗。

本报道通过分析 l 例非经典型 21-OHD 合并 CPP 患者的诊疗过程，提高对 NCCAH 及其合并症的认识。建议在临床工作中，对因 CPP 就诊的患者。除常见病因的寻找还应注意 NCCAH 的筛查。以更好指导其治疗及判断预后。