(三)脂蛋白受体

LDL受体

1973年Brown等人研究发现成纤维细胞分裂时用以建造细胞膜的胆固醇，是由血清培养液中的LDL所提供，认为在成纤维细胞膜上存在着能结合LDL的受体。现已阐明，许多组织的细胞膜均有LDL受体。对胆固醇需求量多的器官，如肝、肾上腺和卵巢的细胞膜上LDL受体密度最高。正常情况下，细胞LDL受体的数量，决定血循环中LDL被清除的速度，细胞内胆固醇含量的多少，反馈地控制着LDL受体的合成。研究证实，75％由受体介导的LDL的清除在肝脏进行。

(1)LDL受体的结构：业已查明，成熟的LDL受体由839个氨基酸所组成，可分5个结构域。第一结构域由受体N端的292个氨基酸组成．富含半胱氨酸。有7个重复顺序，每个重复顺序由40个氨基酸组成，其中6个是半胱氨酸。每个重复顺序的C端均有许多带负电荷的氨基酸。实验证明，这是与配体带正电荷的顺序相结合的部位。第二结构域由400个氨基酸所组成，其特点是约有35％的氨基酸顺序是与表皮生长因子(EGF)前体在细胞外部分的顺序相似。该基因有调节生长和供应营养物质的功能。第二结构域可能参与受体再循环。第三结构域由含18个丝氨酸或苏氨酸的58个氨基酸组成，带有O-联结的糖链。这种结构，适于支持LDL受体伸展出细胞表面，以便与配体结合。第四结构域是由22个疏水性氨基酸组成的跨膜域。第五个结构域由受体C端的50个氨基酸组成，位于细胞浆内，它对LDL受体在细胞表面被覆陷凹内聚集成簇起重要作用。

(2)LDL受体的主要功能与LDL的细胞内代谢：现已明确，LDL受体的主要功能是通过影响血浆LDL清除的快慢，调节血浆脂蛋白水平，以维持细胞内胆固醇浓度的动态平衡，为细胞分裂、肾上腺及性腺制造激素，以及为肝细胞制造胆酸提供胆固醇。

LDL受体在细胞表面被覆陷凹内聚集成簇，与血浆中的LDL相遇时，通过LDL中的 Apo B与LDL受体发生特异性结合，在37℃被覆陷凹迅速向胞浆内陷成袋状，数分钟内，其顶部与细胞膜脱离，形成包含受体与LDL复合体的被覆小泡。这个过程称受体介导性内吞。其后，LDL受体与LDL分离，LDL受体则再循环至细胞膜表面，LDL被送到溶酶体中降解。在溶酶体中，LDL中的蛋白质降解为氨基酸，胆固醇酯降解为NEFA和游离胆固醇。氨基酸参与受体的合成，游离胆固醇逸出溶酶体后可合成新的细胞膜，某些特殊器官的细胞还能利用游离胆固醇合成类固醇激素或胆酸。细胞内游离胆固醇含量的多少，调节着细胞内胆固醇的代谢。当细胞内游离胆固醇的含量过高时，可抑制3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶，既可阻止乙酰辅酶A(CoA)合成胆固醇，也可阻止利用氨基酸合成受体。在高尔基器内，游离胆固醇浓度过高时，可通过酰基辅酶A胆固醇酰基移换酶(ACAT)系统，使游离胆固醇与NEFA酯化，形成胆固醇酯而贮存。胆固醇酯过多则形成油滴。当细胞内游离胆固醇不足时，可在pH7～8的条件下，通过胆固醇酯水解酶的作用，将胆固醇酯水解成游离胆固醇与NEFA。

细胞中的游离胆固醇移动到细胞膜表面时，新生的碟形HDL在LCAT作用下，使游离胆固醇醇化并移入HDL中，形成HDL的胆固醇酯核，并使HDL成球状的HDL 3 。HDL 3 在胆固醇酯运转蛋白(CETP)的参与下，把胆固醇酯转送给肝细胞、CM或VLDL中，以防止游离胆固醇在细胞中积聚，避免了动脉粥样硬化的形成。

现已证实， LDL受体不但能特异性地与Apo B而且也能与Apo E相结合。由此，LDL受体又称Apo B、E受体。当胆固醇摄入过多时，血浆中可产生富含Apo E的HDLc。纤维母细胞的LDL受体，结合HDLc的亲和力要比结合LDL的亲和力高10～25倍。但是，经化学修饰过的含Apo B或Apo E的脂蛋白，都不能与LDL受体结合。

（3）LDL受体基因突变：Brown等曾于1986年报道，LDL受体的基因突变至少有10种，可分4型。Ⅰ型最常见，不能合成受体前体。Ⅱ型也较常见，所合成的受体前体，不能进入高尔基器加工，引起受体前体加工修饰的障碍。Ⅲ型可能是在受体与配体结合的结构域中，氨基酸排列顺序发生错误，引起受体结合异常。Ⅳ型主要是装配到细胞表面的LDL受体，不能在被覆陷凹内聚集成簇，受体虽能与LDL相结合。但不能使受体与LDL的复合体内移。故称内移缺陷型基因突变。目前已发现LDL受体的基因突变有20余种。这些LDL受体的基因突变，都能引起受体介导的LDL清除障碍，使血浆的LDL水平异常。

2．其它脂蛋白受体

与脂蛋白代谢有关的受体，除 LDL受体或称Apo B、E受体外，还有在肝细胞上的Apo E受体或称CM残基受体，HDL受体以及主要在单核巨噬细胞或变异的平滑肌细胞上的、经化学修饰过的LDL受体与β-VLDL受体。单核巨噬细胞或变异的平滑肌细胞能不通过LDL受体，而通过具有高度亲和力的结合部位，将化学修饰过的LDL及β-VLDL摄入细胞内。由于摄取过多，终成泡沫细胞，成为形成动脉粥样硬化的基础。