(五)脂蛋白代谢异常与动脉粥样硬化

在某些条件下，如LDL受体形成不足或由于基因突变致使受体功能障碍，血浆LDL水平明显升高；或在某种条件下，血浆LDL被氧化修饰；或Apo E基因突变，Apo E 3 、E 4 缺乏，血浆中含Apo E 2 的VLDL残基又称β-VLDL明显堆积等等，均可使周围组织，尤其是动脉内膜下的单核巨噬细胞及变异的平滑肌细胞，可通过化学修饰的LDL受体(清道夫受体)或β-VLDL受体，将血浆中化学修饰过的LDL及β-VLDL摄入细胞内。当摄入过多时，或当这些细胞内涉及脂蛋白代谢的一个或多个环节发生障碍时，这些细胞便变成泡沫细胞。泡沫细胞聚集成群即成为最早的动脉粥样硬化的病灶——脂肪条索或称脂纹。在早期，这是可逆的。但在某些条件下，如血浆HDL不足，或HDL本身在过氧化物作用下被氧化修饰，从而使这种HDL大大降低或失去从泡沫细胞移走胆固醇的能力，终于泡沫细胞从过量的胆固醇酯中分解出来的胆固醇在细胞内积聚成过饱和状态，此时即形成了中间型的动脉粥样硬化病灶。进一步发展时，细胞内过饱和状态的胆固醇形成核心，并析出胆固醇结晶。随着动脉的搏动，细胞破裂坏死，溶酶体内容物流入胞浆，作用于胆固醇酯及膜的磷脂。这些细胞的自溶反应，导致胆固醇堆积的进一步增加，加上血凝系统等其它因素的参与，最终形成一个进行性的动脉粥样硬化斑块。

Lp(a)被氧化修饰后，亦可大量迅速进入单核巨噬细胞内，使之形成泡沫细胞，继发一系列动脉粥样硬化的病理过程。另外，Lp(a)可与纤维蛋白结合，抑制PG及t-PA等活性，使纤溶功能低下，凝血功能亢进，促使动脉粥样硬化斑块表面的急性或慢性血栓形成，促进了动脉粥样硬化病变的发展。

三、载脂蛋白 (Apo)

(一)Apo概述

Apo是脂蛋白的主要组分，现已发现有A、B、C、D、E、F、G、H、J、(a)十大类。目前已分离到10多种。对它们在各种脂蛋白中的分布、分子量、合成场所、血浆浓度及某些功能已基本阐明。

(二)各种主要Apo的结构、代谢与功能

1．Apo A

主要存在于HDL及CM中，约占HDL中蛋白质总量的60％～90％。Apo A有A-I和 A-Ⅱ两种外，还有少量的A-Ⅲ和A-Ⅳ。经聚焦双向电泳发现Apo A-I有6种分子量大致相等而等电点各异的异构体。分别命名为Apo A-Ⅰ 1 ～Apo A-Ⅰ 6 。等电点依次为6.50、5.85、5.74、5.64、5.52及5.40。Apo A-Ⅰ主要由小肠和肝合成。小肠合成的Apo A-Ⅰ随CM进入血流，在经脂蛋白脂肪酶水解过程中，Apo A I被迅速转入肝中。肝细胞合成的Apo A-Ⅰ 2 随新生的碟形HDL进入血流后，被血浆蛋白酶切去N端6个氨基酸而转变成Apo A-Ⅰ 4 。 HDL中的Apo A-Ⅰ不断地与血浆中游离的或其它脂蛋白中的Apo A-Ⅰ或Apo进行交换。这种交换与HDL的代谢及功能密切相关。Apo A-Ⅰ作为一种辅因子，参与激活LCAT，从而使 HDL能从动脉壁及周围组织中进行游离胆固醇的酯化，并将胆固醇酯带到肝脏，制造胆酸，排出体外。这对防止动脉粥样硬化及防止周围组织胆固醇沉着有重要意义。

Tangier病患者的Apo A-Ⅰ缺乏或明显减少，严重的低HDL血症，或HDL水平正常而 Apo A-Ⅰ水平过低，都与冠心病及黄色瘤的发生密切有关。

Apo A-Ⅱ的生理功能尚未完全阐明，可能有增强肝脂蛋白脂酶活性作用，从而加速肝内胆固醇代谢。它是HDL中的另一种主要蛋白质。Apo A-Ⅳ主要见于HDL及CM中，在血浆中也可以“游离”形式存在,主要功能是激活LCAT及参与胆固醇酯的逆向运转。

2．Apo B

存在于CM、VLDL及LDL中，占LDL中蛋白质重量的95％以上。Apo B是在分子量、免疫性及代谢上具多态性的蛋白质。依其分子量及所占百分比的多少可分为Apo B 100 、B 48 、 B 74 、 B 26 及少量B 50 。CM中的Apo主要来自小肠的Apo B 48 。Apo B 48 与Apo B 100 关系密切并极为相似。Apo B 100 由肝脏合成。Apo B由小肠及肝脏合成后必须组装成脂蛋白，才能进入血流。在富含甘油三酯的脂蛋白CM及VLDL的代谢过程中，通过脂蛋白脂肪酶的作用，甘油三酯及其它Apo逐渐移去。最终在LDL中的蛋白质几乎仅剩Apo B。Apo B除具有转运脂质的作用外，在脂蛋白代谢中也起重要作用。LDL可特异地激活溶血卵磷脂酰基转移酶(LAT)，去除Apo B分子中的精氨酸、赖氨酸或LDL上的二酰基磷酸甘油酯，可降低LDL激活LAT的作用。暴露于VLDL及LDL表面的Apo B含量及结合脂质的能力都是不同的，说明Apo B具有构象适应能力，这可能是造成VLDL及LDL代谢不同的原因之一。Apo B是LDL受体结合LDL的识别标志，在LDL的代谢及动脉粥样硬化的形成中起着极为重要的作用。

3．Apo C

由肝脏合成，存在于各种脂蛋白中，但主要存在于VLDL及CM中。Apo C的结构可分为C Ⅰ、C Ⅱ及C Ⅲ。根据连结在74位苏氨酸残基的半乳糖和氨基半乳糖唾液酸数目的不同，又可将CⅡ分为CⅡ 0 、CⅡ 1 及CⅡ 2 。各分子分别含0、1、2个唾液酸残基。VLDL在降解中失去的磷脂、Apo C及胆固醇，被HDL 3 摄取，同时HDL 3 转变成密度较低、分子较大的HDL 2 ，VLDL则降解成LDL。Apo C和Apo A-Ⅰ都是LCAT的激活剂，其生理意义尚待证实。Apo CⅡ在体外激活脂蛋白脂肪酶的作用不如Apo A-Ⅰ强。Apo CⅡ是一种强烈的脂蛋白脂肪酶激活剂。正常时，血液中Apo CⅡ的量超过了脂蛋白脂肪酶的需要。一旦Apo CⅡ不足，则可导致高CM血症。Apo CⅢ可抑制脂蛋白脂肪酶的激活。

4．Apo D

可能由肝脏合成，主要存在于VLDL及HDL中，尤其以HDL 3 含Apo D最多。Apo D有3种异构体，其等电点及百分比为5.20±O．07(24±19％)、5.08±0.05(55±11％)及5.0±0.05(21±9％)。Apo D能将胆固醇酯从HDL转入VLDL及LDL。有人认为Apo D是 LCAT与溶血卵磷脂的载体；亦有人认为是LCAT的激活剂。LCAT与Apo D关系甚为密切。Apo D的病理生理学意义，目前尚不很清楚。

5．Apo E

血浆Apo E由肝、脑及周围组织合成，与肝合成的VLDL及新生的HDL一起进入血循环。主要存在于VLDL、CM及CM残骸中，也存在于β-VLDL及HDL 1 中。等电聚焦电泳能将Apo E分成E 2 、E 3 及E 4 三条区带。它们之间的区别在于Apo E 3 (正常型)肽链氨基酸残基第112位为半胱氨酸，第158位为精氨酸，E 2 和E 4 的肽链，在第112/158位氨基酸残基分别为半胱氨酸/半胱氨酸和精氨酸/精氨酸，这些异构体，被认为是在1个单一位置上的3种不同的等位基因的产物。不同异构体与LDL受体结合的能力是不同的，Apo E 3 为100％，E 4 为100％，E 2 为＜2％～45％。有关Apo E基因水平的研究进展很快，现已发现一些新的等位基因产物。

当人们摄入大量胆固醇时，血浆Apo E显著增多，同时血浆中出现富含胆固醇醣的β-VLDL及HDLc(即HDL l )，这2种脂蛋白都含较多的Apo E。Ⅲ型高脂蛋白血症者Apo E有遗传缺陷，血浆中Apo E 3 、E 4 缺乏，Apo E 2 明显增多。因Apo E 2 不易与LDL受体结合，由此Ⅲ型高脂蛋白血症者血中β-VLDL积聚。β-VLDL能与单核巨噬细胞上的β-VLDL受体结合，并进入细胞内代谢，终于使单核巨噬细胞因含胆固醇酯过多而成泡沫细胞。由此，β- VLDL是致动脉粥样硬化的脂蛋白。HDLc因富含Ap0 E，它比LDL更易被LDL受体结合。并阻止LDL进入周围组织细胞，从而有利于防止动脉粥样硬化的形成。

6．Apo J

1989年de Silva等报道了从人血浆分离出一种新的Apo称Apo J。ApoJ是一种糖蛋白，有2个通过二硫键连结的分子量为35kDa的亚单位组成。每个亚单位均糖基化，等电点为4.9～5.4。Apo J存在于含有Apo A-I及胆固醇运转蛋白(CETP)的血浆HDL中。纯化的有不同免疫亲和力的Apo J-HDL亚组，有不同的分子量(80、160、240、340及520kDa)。电镜测定Apo J-HDL分子直径范围为5～16nm。垂直梯度密度离心的血浆组分显示，Apo J- HDL在HDL 2 （d．1.063～1.125g/cm 3 ）中为单峰，在HDL 3 (d．1.125～1.21g/cm 3 )和极高密度脂蛋白(VHDL)(d．1.21～1.25g/cm 3 )中是一个重叠的峰。二种形式的Apo J密度分布说明，这些亚类有独特的代谢关系，并且可能在将胆固醇由周围组织运到肝的过程中起着一定作用。

7．Apo(a)

Apo(a)不象其它的Apo那样直接与脂质相连结，它通过二硫键与LDL中的Apo B相连，并与LDL共同组成Lp(a)。因此，它不是一种典型的Apo。Apo(a)在结构上具有纤溶酶原(PG)样的氨基酸序列，但又与PG结构稍有不同。无论t-PA、UK或SK存在与否， Apo(a)或Lp(a)均不显示蛋白酶活性。但由于它结构上与PG极相似，从而竞争性地或非竞争性地抑制PG的活化，有利于血液凝固。另外，Apo(a)可与纤维蛋白或纤维蛋白降解产物结合，提示Lp(a)可运转胆固醇到新近损伤和伤口愈合部位。由于Apo(a)与LDL结合组成Lp(a)，Lp(a)易被氧化修饰并易被单核巨噬细胞吞噬。由此，血浆Apo(a)或Lp(a)浓度太高时，有利于动脉粥样硬化的形成。Apo(a)在肝内合成，并在肝内与LDL一起组装成Lp(a)。Apo(a)与Lp(a)的病理生理意义尚待进一步深入研究。

(三)Apo异常或代谢异常与动脉粥样硬化

血脂及脂蛋白代谢异常与动脉粥样硬化有着极为密切的关系，而在血脂及脂蛋白代谢中起关键作用的是Apo。血脂及脂蛋白代谢异常，实质上反映了Apo异常或Apo代谢的失常。

近年来有关Apo的研究进展相当迅速。Apo A、Apo B及Apo E与冠心病的关系尤为密切。为判别人群中冠心病的危险度，为诊断冠心病提供信息，人们对血清Apo A-I、Apo B水平的了解要比对血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的了解显得更重要。

研究证实，一些血清脂质、脂蛋白及Apo水平之间，有统计学意义的相关。作为—个群体资料，某些相应指标可以相互代替，但在临床应用上，对Apo的测定还有其特殊价值。1983年Maciejko JJ等报道的108例冠状动脉造影资料说明，虽然Apo A-I与HDL-C在两组有、无临床意义的冠状动脉病变之间都有非常显著的差别，但用直方图明显看出，Apo A-I对判别冠状动脉病变有无临床意义的可能价值远远优于HDL-C。在有或无临床意义冠状动脉病变者血清Apo A-I水平的重叠要比HDL-C水平的重叠少得多。

1989～1990年间，北京阜外医院对307例冠状动脉造影的冠心病或拟诊为冠心病的患者，检测了Apo A-I、Apo B、TC、TG及HDL-C。冠状动脉主要分支内径≥50％狭窄者属有临床意义的病变组，冠状动脉正常者属正常组。结果显示，所测指标，在上述两组间均有非常显著的差别(P＜O.01～O.001)。在病变累及冠状动脉主要分支的支数之间,各指标均未见有统计学意义的差别。用所测指标判别冠状动脉存在有临床意义病变的敏感性与特异性，以 Apo A-I/Apo B比值最好，Apo B次之。

上述资料，虽然来源于一些特殊对象，不能代表一般人群，但它所揭示的Apo与冠状动脉粥样硬化病变的关系是不容忽视的。在临床实践中，为判别冠心病存在之可能，为早期诊断冠心病，血清Apo A-I及Apo B的测定，是十分重要的，应列入冠心病常规检查项目。