糖尿病合并肢端坏疽,是由于血管病变导致肢端缺血和因周围神经病变感觉障碍及合并有外伤感染所致的手足肢端坏疽。它是糖尿病足发展的一个严重阶段和特有的临床表现。也是糖尿病患者致残，致死的重要原因。糖尿病合并肢端坏疽的发病机理目前尚不十分清楚，尽管已认为微血管病变，微循环障碍是糖尿病坏疽发生的重要原因，但仍不能除外大血管病变和中小血管病变导致坏疽发生。本章侧重讨论糖尿病患者导致大血管病变的，病理生理及其与肢端坏疽的关系。

糖尿病周围大血管病变，是全身大血管病变的一部分。主要病理改变是动脉粥样硬化，动脉壁中层钙化，内膜纤维增生，致使血管腔狭窄，肢端缺血，缺氧，导致指（趾）缺血性坏疽或坏死。糖尿病大血管粥样硬化与普通人群动脉粥样硬化，在病理改变上很难区别，但在临床发病原因及流行病学上与非糖尿病患者大血管病有所不同。

3.1   发病特点

1.由于糖尿病患者代谢紊乱，周围大血管发生动脉粥样硬化的时间较早，发病年龄较小，病程进展较快，病变程度较重。从临床观察大血管病变常在糖尿病史10～15年出现症状。要比同年龄，性别的非糖尿病组早10～20年。Warren报道157例，病程在15年以上的糖尿病人尸检中有77%并发明显的大中动脉粥样硬化。笔者对住院527例糖尿病肢端坏疽病人进行分析，发生坏疽时间多在糖尿病史5年开始增多，7～15年并发率达到高峰。这可能与大血管病变有关。

2.好发部位：糖尿病周围大血管病变的好发部位。最严重的是膝以下血管，胫动脉和腓动脉及其分枝。在糖尿病多节段血管闭塞的病人中，可见到其近端及远端血管呈弥漫性墙壁样改变，而非糖尿病人其闭塞血管仅仅累及血管的某一节段。邻近的血管往往是正常的。糖尿病患者一旦动脉粥样硬化的过程开始。通常是累及双侧下肢。而非糖尿病人中，其病变往往是单侧。

3.临床症状出现较早：由于糖尿病大血管病变，下肢供血不足，肢端发凉，肌肉萎缩，缺血性疼痛，麻木。足背动脉搏动减弱或消失出现的较早，间歇跛行和休息疼者占51.6%，50岁以上占87.1%，60岁以上占52.6%，最小年龄20岁。有报道40岁以上糖尿病足部坏疽要比非糖尿病坏疽高20～40倍。

3.2   病因及发病机理

3.2.1  代谢紊乱

3.2.1.1  脂类代谢紊乱

一般认为高胆固醇血症，高低密度脂蛋白（LDL）血症及高密度脂蛋白减低是导致大血管动脉粥样硬化最主要的致病因素，已知糖尿病患者中脂肪及脂蛋白代谢异常，是发生动脉粥样硬化的重要因素或危险因素，在病理检查中其斑块主要是胆固醇、胆醇脂磷脂、甘油三脂等沉积为主，但有关胆固醇对动脉粥样硬化发病的确切机理还没有完全阐明，根据糖尿病人中的脂代谢特点有如下可能：(1)在糖尿病没有很好的控制时，往往以甘油三脂升高为主，血浆胆固醇仅有轻度升高或正常。所以有人认为动脉硬化并非完全是由于胆固醇血浓度升高所致。但多数认为，被低密度脂蛋白输送的胆固醇是一种化学刺激剂，当它在血液中浓度升高时可损伤动脉壁的内皮层，使动脉内皮层的通透性增加，招致胆固醇浸润到内皮下层，引起平滑肌细胞增殖。随着脂质堆积在内皮下层LDL与氨基葡萄聚糖（GAGS）结合呈不溶性物质，以致内皮下层LDL清除不足，或由于LDL中胆固醇脂崩解不足；或由于形成过多不溶解的胆固醇结晶，这些胆固醇和胆固醇脂堆积在内皮下层，即可促使动脉粥样硬化斑块的形成。因此认为是动脉粥样硬化的基本环节。(2)高密度脂蛋白（HDL）及胆固醇,高密度脂蛋白主要功能是清除过多的胆固醇，与之结合后转运入肝脏进行代谢，一部份经胆汁排出，因此它可使总胆固醇下降，故认为是防止动脉粥样硬化与冠心病的保护因子。但近年来已有不少研究证明糖尿病控制不好的病人，HDL往往是降低的，这就促使了胆固醇和胆固醇脂在细胞内堆积，导致动脉粥样硬化的发生和发展。(3)甘油三脂,很多实验研究表明，糖尿病控制不满意的病人，往往甘油三脂及低密度脂蛋白增高，甘油三脂能否促使动脉硬化还有争论，但事实上动脉粥样硬化斑块分析中除胆固醇，胆固醇脂及磷脂外，甘油三脂也是其中斑块中的主要成分。因此认为糖尿病高甘油三脂血症同样是促进动脉粥样硬化的重要因素。

3.2.1.2  内分泌失调，激素调节导常

糖尿病患者，内分泌失调，激素调节异常，高胰岛素血症及低胰岛素血症，均可导致高脂血症，尤其是高甘油三脂与低高密度脂蛋白血症，高胰岛素血症可促进甘油三脂合成，使血浓度升高，低胰岛素血症可促进中性脂肪分解，使甘油三脂血液浓度升高，甘油三脂升高往往使高密度脂蛋白降低，促进动脉粥样硬化。生长激素、表皮生长因子、纤维母细胞生长因子、神经生长因子有类胰岛素生长因子作用。尤其是纤维母细胞生长因子可促进血管内皮细胞有丝分裂，加速动脉粥样硬化。近年来研究认为，动脉粥样硬化与高胰岛素血症有密切关系，胰岛素过多可刺激动脉壁中层平滑肌细胞增殖，加速胆固醇，胆醇脂和脂肪合成而沉积在动脉管壁。并抑制脂肪及胆固醇脂分解，形成高脂血症和高脂蛋白血症，促进动脉硬化。虽然糖尿病缺乏内源性分泌处于低胰岛素水平，但由于外源性胰岛素治疗时往往会产生高胰岛素血症，同样也会促进动脉硬化。另外有人发现糖尿病没有得到很好控制时，生长激素（GH），往往要比普通人群增高，还发现生长因子，表皮生长因子，纤维母细胞生长因子及神经生长因子等有类胰岛素生长因子作用，均可促使动脉粥样硬化的发生。以上提示动脉硬化的发生可能与内分泌失调，激素调节异常和生长因子有关。

3.2.1.3  动脉壁内皮损伤

动脉壁内皮层作为一种自然屏障，它可防止血液中的大分子物质透过内皮层，进入动脉壁内层,对动脉内层起到保护作用。如果内皮损伤，内皮的裂隙增大，则有利于脂蛋白浸润至内皮下层。同时血小板在损伤部位容易粘附，促进动脉粥样硬化发生和发展。不少实验研究证实，在其动脉内皮层施加任何慢性损伤，如机械的、炎症的、免疫的或化学的等损伤，均可引起动脉粥样硬化的发生和发展。①血流动力学改变，是糖尿病血管内皮损伤的重要因素。由于动脉血流压力作用，机械性的长期冲击血管内皮，尤其是在动脉分叉处形成血液旋涡等切应力作用下，促使内皮损伤，血小板在损伤部位粘附聚集，导致动脉粥样硬化斑形成和发展。②免疫复合物和炎症刺激对血管内皮损伤，当免疫复合物固定在血管壁的内皮上，在补体参与下导致细胞溶解时即有组织胺和其他活性物质从局部释放，从而使血管壁通透性增高。导致胆固醇和脂蛋白大量浸润到动脉内膜下并大量堆积，促使动脉粥样硬化。糖尿病各种炎症，也可导致动脉壁损伤和使血管壁通透性改变，如果糖尿病伴有各种动脉炎时则粥样硬化病变更加广泛，更加严重。③糖尿病酮血症，高血压，高血脂，均可损伤动脉壁的内皮细胞，长期高胆固醇血症及体内血管活性物质如儿茶酚胺，五羟色胺，组织胺，激肽类物质和血管紧张素等持久增加时均可导致内皮损伤和通透性增加。很容易促使动脉粥样硬化的发生。④吸烟对内皮细胞的损伤，烟草中的尼古丁可促使血液中肾上腺素含量增加，促使内皮细胞收缩及血小板粘附力增强和聚集。有人实验吸烟者可有10-15%碳氧血红蛋白。低浓度的碳氧血红蛋白可使血管壁通透性增加。当吸烟者伴有碳氧血红蛋白时将伴有低氧血症，致使进入组织的氧量减少，从而导致细胞内溶酶体降解低密度脂蛋白（LDL）的能力降低，因此LDL就堆积在细胞内促进动脉粥样硬化的发生。

3.2.1.4  动脉壁平滑肌细胞增殖

高血糖引起蛋白激酶C活化和一些细胞生长因子与激素释放而刺激血管平滑肌细胞增殖,当内膜胆固醇堆积或动脉内皮损伤，致使血小板粘附聚集，可使中层平滑肌细胞透过内弹力层的小窗移行到内皮下层增殖，各种脂质颗粒可渗入这些平滑肌细胞中，形成脂质堆积。这是由于细胞中溶酶体功能不足，不能水解胆固醇脂 ，特别是胆固醇油酸脂堆积过多而形成的。从平滑肌细胞的体外培养中可看到它能合成胶原弹力纤维和氨基葡萄糖聚糖（GAGS），后者增多可与LDL结合呈不溶性物质而沉积下来，以致阻碍了LDL输送出动脉壁，从而导致了动脉粥样硬化纤维斑块的形成。

3.2.1.5  血小板聚集粘附力增强

在正常情况下血管内凝血和抗凝血功能，保持动态平衡，血液畅通。如果失去平衡，就会出现凝血加强，血栓形成或纤溶加强出血发生。糖尿病肢端坏疽患者主要表现凝血加强,血栓形成，阻塞血管腔导致缺血性坏疽或坏死。造成血小板聚集增强的因素很多,对主要的因素加以讨论。①糖尿病患者 糖蛋白（vWF）因子增多：VWF因子是第八因子中的一种糖蛋白，是由内皮细胞合成后释放到血浆中参与凝血机制的。糖尿病患者中VWF因子浓度增多，可发生高凝状态，促进血小板聚集粘附于损伤的内皮下层。②血栓素（TXA2）增加，前列环素（PGI2）减少：当动脉内皮细胞受损，内皮下层胶元纤维暴露，就能激活磷脂酶A2，使血小板膜上的磷脂分解为花生四烯酸。后者通过血小板内血栓素（Thromboxane A2，TXA2）合成酶作用使其生成TXA2，它具有强烈的收缩血管和增强血小板聚集作用。因此它能促进凝血和血栓形成。另外前列环素是由花生四烯酸经环氧酸与前列环素合成酶作用而合成，它具有扩张血管与拮抗血小板凝聚作用，可减少血小板粘附在血管壁形成血栓，但实验证明，不论糖尿病1型或2型患者，PGI2是降低的。因此促使了血小板聚集或血栓形成。③纤维蛋白溶解活力下降：在正常人血管内皮经常释放出适量的纤维蛋白溶解酶原激活物到血液循环中，经激活纤维蛋白溶解酶原作用。生成纤维蛋白溶解酶。它可促使多余的纤维蛋白分解降解产物，在血管内可起到防止凝血作用。但由于糖尿病人纤维蛋白溶解活力下降，加速了血栓形成，促进大血管病变。

3.2.1.6  微血管病变及微循环障碍

也是大血管病变的重要因素。由于糖尿病患者代谢紊乱，导致微血管基底膜增厚，内皮细胞增生，阻塞血管腔，微血流障碍。加之血液理化特性改变，红细胞变形能力下降，聚集力增强，血小板粘附力增加。纤溶活力下降，微小血栓形成，血流动力学改变及免疫功能不足和炎症刺激等。造成动脉壁内皮损伤，动脉内膜平滑肌增殖，均可加速加重大血管病变或动脉粥样硬化的发生。

3.2.1.7  其它因素

高血糖、高血压、高脂饮食、营养过盛、肥胖症、种族、遗传、体育运动减少等，

均可促进或加重动脉粥样硬化的发生,但其发病机理目前尚未完全阐明。

3.3   病理生理

所谓动脉硬化，即动脉内膜或动脉中层组织变性、坏死及增生，使动脉壁增厚变硬者。均称为动脉

硬化。糖尿病人动脉硬化的病理改变与普通人群动脉硬化基本相似。一般可分为三种。（1）细动脉硬化（2）动脉中层钙化（3）动脉粥样硬化。细动脉硬化常见细动脉及较小的动脉壁发生弥漫性增生，致使管壁变硬；动脉中层钙化，多见于老年人，但原因尚不清楚，其病理改变为动脉中层肌纤维断裂，玻璃样改变及坏死，继而发生钙盐沉积，而后形成钙化斑块，同时动脉内膜也有纤维组织增生，导致动脉壁变硬而失去弹性,这种改变在动脉壁呈环形分布,最常波及股动脉及腘动脉，胫前后动脉，其次是肱动脉及桡动脉；动脉粥样硬化发生在大动脉如胸腹动脉、颈总动脉、无名动脉、锁骨下动脉及中等动脉如冠状动脉、脑动脉、肾动脉。尤其是下肢动脉分枝开口处病变更明显。其原因可能是由于血流在分叉处形成漩涡，冲击而使血管内皮损伤。该处是引起病理改变的开始部位。病变早期呈黄白色条纹状，稍突起内皮表面，形成形状不一，大小不等的点状斑块。此后斑块逐渐增大，向血管腔内凸出。镜下切面可呈现胆固醇、胆醇脂、磷脂、糖蛋白及甘油三脂的沉积和血细胞碎片。弹力纤维细胞和平滑肌细胞增生，内皮及内皮下层和中层增厚。晚期伴有钙化盐沉着，使血管腔狭窄,粥样硬化斑块可破溃形成溃疡，其表面有血栓形成，导致血管腔阻塞，使下肢供血不足，或血流中断，患者表现肢端发凉、怕冷、营养不良、消瘦无力、肌肉萎缩、间歇跛行、静息疼等，最终肢端发生缺血性坏疽或坏死。

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李仕明