75%的糖尿病患者最终死于心血管疾病,居糖尿病死因之首。在比较长的一段时间里,人们想当然地相信一个假设:强化控制血糖,将血糖快速降低到接近正常人的水平,就可能减少心血管疾病的发生率和死亡率,大多数人因此都希望严格控制血糖。

然而,最近这两项试验的结论在美国糖尿病学会(ADA)第68界科学年会上被公布后,人们意外地发现,研究分析结果不能支持这一假设。

严格“控糖”导致死亡率升高,课题组提前终止试验

第一项研究(简称ACCORD)由美国国立心肺及血液研究院发起,试验目的之一是,明确对于已有心血管疾病或有较高心血管疾病风险的2型糖尿病患者给予强化血糖治疗,是否比常规方法能减少心血管疾病的发生。分别来自美国和加拿大77家诊所的10251名受试者,平均年龄62.2岁、平均糖化血红蛋白水平8.1%,强化血糖控制目标为正常糖化血红蛋白水平6.0%。由于强化治疗组的高死亡率,研究在今年2月份终止(平均随访3.5年)。

ACCORD项目数据分析监控委员会经过仔细分析后发现,强化血糖控制组的死亡人数(257例,14/1000人?年)多于常规治疗组(203例,11/1000人?年),前者的死亡率明显高于后者,相对风险增加22%,二者存在显着差异。

继续这项观察试验,可能会导致更多的患者死去。循证医学中有一个重要的原则,医学伦理重于观察结果,患者并不是简单的被观察对象,不同于一般实验动物,应充分尊重患者,保护其权益不受损害。为了保护患者的权益,ACCORD于2008年2月6日发表声明,提前终止血糖控制部分的试验,将强化血糖控制组转至常规血糖控制组,继续完成其血压和血脂控制研究部分。此时,强化血糖控制治疗组的平均观察时间为3.5年,距离观察结束还有18个月。

“我们在对ACCORD选择终止试验观察所传达出的充分尊重人权以及实事求是的科学态度表达敬意的同时,也应该冷静客观地看到,选择提前终止观察,更多的是源于医学伦理的考虑,并不代表已经对强化血糖控制的整体效果得出明确的结论,更不能推导出强化血糖控制是有害无益的。”天津医科大学总医院代谢病科主任医师冯凭教授告诉本刊记者,ACCORD研究结果的主要临床意义在于,对于病程较长,基础情况较差,年龄较大,有心血管疾病高危因素的2型糖尿病患者来说,接受类似的强化血糖控制治疗,将血糖快速大幅度降低,未必会使他们从中受益,甚至可能存在危险性。

这个危险是大多数人之前从未意识到的。虽然目前仍不能确定究竟是什么原因导致接受强化血糖治疗后患者的死亡率增高,但已足够提示医生在临床治疗中应该给予一定的重视,尽量避免这种危险。

另一种结果:降糖保护肾脏,无助心脏

刚刚结束的另一项研究(简称ADVANCE)由澳大利亚的国际健康乔治学院的医师设计并发起,试验目的之一是,明确在成年2型糖尿病患者中进行强化血糖治疗,是否比常规方法能更好地降低全部并发症包括心血管疾病的风险。11140名受试者来自20个国家214个中心,平均年龄66岁,接受治疗并随访5～6年时间。受试者46%来自欧洲,37%来自亚洲,13%来自澳大利亚和新西兰,4%来自北美;来自中国的受试者人数最多,达到49个中心共3293名,超过总人数的1/4。强化血糖控制目标为糖化血红蛋白水平为6.5%。

ADVANCE研究公布的中期结果显示,强化血糖控制、使糖化血红蛋白水平达到6.5%,降低了10%的主要大血管和主要微血管事件的联合终点,减少了21%的肾病发生,减少了30%的蛋白尿。强化血糖控制和常规治疗组相比,虽然可以有力地保护肾脏,但对于主要大血管事件、心血管死亡和全因死亡均没有显着的差异;可能存在降低心血管病死亡风险的正向作用,但没有统计学意义。

换句话说,虽然没有数据表明强化血糖控制会增加糖尿病患者的死亡率,但也不能证明接受该治疗会降低心血管疾病的风险,减少糖尿病患者的死亡率。中国人民解放军总医院内分泌科主任医师陆菊明教授认为,由于中国患者的大量参与,这一研究比较能够代表中国人群的糖尿病治疗现状。

解读结论的差异

ACCORD和ADVANCE研究均是大型随机对照试验,由于其设计和目的的相似性,大多数人认为它们应该得出类似的结论,但实际结果,二者存在显着差异。

当大型随机对照试验的结果之间出现差异甚至互斥时,就需要依照循证医学比较和判断结果质量的理论原则,对试验进行分析。ACCORD和ADVANCE的研究设计差异在哪里?参与此次ADA会议的大连医科大学附属第二医院内分泌科主任苏本利博士认为,由于观察对象的年龄、性别、种族、伴随疾病、血糖水平、低血糖、使用药物、患者群、时间和设定目标等都存在一定的差异,不能简单对二者做比较就认为结论互斥。总的来说,两项试验的差异主要包括以下九个方面:

资助背景不同:ACCORD是由美国国立心肺及血液研究院(NHLBI)发起并资助,在整个观察中对药物使用不设限制,任何有助于降低血糖的药物都可以被使用,和临床真实的用药情况比较接近,而ADVANCE则与某些特定的药物进行绑定观察,有药厂参与资助,因此相比之下,ACCORD的观察评价更加公允,研究的公正性和可信度更高。

目标靶值不同:ACCORD设定的目标值是糖化血红蛋白6.0%,而ADVANCE的目标值是糖化血红蛋白6.5%。虽然最终达到的平均值,ACCORD为6.4%,与ADVANCE数据接近,但在实际操作的过程中对医生和患者的要求是不一样的,造成的紧张程度也是不一样的;另外,低血糖的发生率也是不一样的。

病程不同:ACCORD的受试者糖尿病平均病程长达10年,而ADVANCE的受试者为8年。对于具有心血管疾病高危因素的人群来说,2年可能导致一个很大的差异。

血糖达标时间不同:ACCORD受试者平均4个多月就把血糖降到一个较低的值(糖化血红蛋白从8.1%下降到6.7%),而ADVANCE的受试者则用时较长,半年才下降0.4%,1年才下降0.6%,降糖更为平缓。

基线糖化血红蛋白值不同:ACCORD受试者基线糖化血红蛋白平均值为8%,ADVANCE则为7.5%。从目标值、基线糖化血红蛋白值以及血糖达标时间来看,ACCORD受试者血糖下降幅度大,且速度快,这也使各种潜在风险增加。

低血糖尤其是严重低血糖发生率不同:ACCORD受试者严重低血糖的发生率较高,达3%;而ADVANCE受试者的强化组严重低血糖的发生率只有0.7%左右。对于老龄高危2型糖尿病患者来说,低血糖尤其是严重低血糖会严重威胁生命。尽管有ACCORD的研究人员指出,强化治疗组较高的死亡率与低血糖事件无关,但未察觉的低血糖仍然可能是重要的原因。

使用药物不同:在ACCORD受试者中噻唑烷二酮(TZD)类药物的使用量较大,胰岛素使用较多,整体药物使用剂量较大;而ADVANCE受试者主要采用格列齐特缓释片(＞90%),胰岛素使用率只有40%,TZD使用率较少。

受试者不同:在ACCORD研究中,10251名受试者中19%为非洲-美洲人,7%为西班牙人,其余的为高加索人(也就是白人)。而在ADVANCE研究中,11140名受试者中超过1/4来自中国。事实上,中国糖尿病学界一直采用了世界上最严格的血糖控制标准,糖化血红蛋白的控制目标6.5%是一个公认值。据临床反馈来看,这个目标值在中国是相对比较容易实现的,这也可能在一定程度上影响试验的结果。

最后,ACCORD虽然强化组全因死亡率增加22%(强化组14/1000人?年),但是低于ADVANCE研究(总体全因死亡率22/1000人?年),更低于普通治疗的糖尿病患者群(50/1000人?年)。