2型糖尿病的致病原因主要有两个：胰岛素抵抗和β细胞功能缺陷。近15～20年中，胰岛素抵抗被视为糖尿病发病的关键，而人们对胰岛β细胞功能缺陷的重视不够。事实上，除极少数综合征患者外，人体一般只有出现了胰岛β细胞功能缺陷，才会发生2型糖尿病。因此胰岛β细胞功能缺陷是引发2型糖尿病的根本原因。

那格列奈代表了新一代具氨基酸结构的降糖药物。已知氨基酸是有效的促β细胞胰岛素分泌剂。那格列奈是治疗2型糖尿病的第一个促胰岛素分泌的氨基酸衍生物。本品具有独特的结构，在化学和药理学方面有别于其他口服降糖药。

本品具有“快开-快闭”的作用机制，起效迅速，与受体的结合时间只有2秒，快速解离，作用短暂，而其它降糖药如瑞格列奈和格列本脲与受体的结合时间长达3分钟。本品用药后15分钟可恢复接近人体正常状态的初相胰岛素分泌，可控制餐时血糖高峰，不发生，并可起到保护胰岛β细胞的作用。

1　药效学

本品是一种D-苯丙氨酸衍生物，通过与胰腺β细胞膜上的ATP敏感性钾通道(KATP)偶联受体相互作用，刺激胰岛素分泌。本品引起的胰岛素释放模式类似于正常人在葡萄糖负荷后的胰岛素分泌。

本品的促胰岛素分泌反应在血糖正常时比血糖浓度较高时明显降低。由于这种迅速可逆的葡萄糖敏感性，本品不引起长时间的胰岛素分泌。

1.1 “快开-快闭”作用

本品独特的作用模式是“快开-快闭”，在葡萄糖敏感状态下选择性地刺激胰腺β细胞释放胰岛素。本品与KATP通道之间的相互作用使浆膜去极化，随即通过电压敏感性L型钙通道的开放，引起钙离子内流和胰岛素分泌。

各种胰岛素促分泌剂的药理学性质各具特点。例如，本品引起的胰岛素分泌比瑞格列奈更快，而维持时间比瑞格列奈和格列本脲短得多。此外，与本品相比，起效快速的磺酰脲类降糖药在体内的药动学以及起效时间都相对慢得多。

本品不引起长时间的胰岛素释放，因此，可避免促胰岛素分泌的持续刺激来减轻β细胞的负荷。动物模型试验也显示，本品能加强β细胞对葡萄糖的敏感性，而不影响基础胰岛素的分泌。因此，本品“快开-快闭”作用和对葡萄糖敏感的特点使胰岛素只在需要的时候适量分泌，从而避免了慢性胰岛素血症的不利影响。

1.2　对b细胞钾通道的选择性

由于KATP通道广泛分布于心血管组织，对影响KATP通道的治疗药物需进一步关注的是其对心血管系统功能的潜在影响。膜片钳夹技术已用于有关研究，与瑞格列奈和格列本脲相比，本品对心脏、主动脉和胰腺组织KATP通道的选择性研究证实，大鼠胰腺β细胞KATP通道对本品的敏感性显著高于(300倍)心血管组织。相反，瑞格列奈选择性较差，而格列本脲对KATP通道的作用，在心脏和β细胞之间并没有选择性。这就提示本品对心血管KATP通道的作用比瑞格列奈和格列本脲都小，因而干扰心血管系统功能的可能性也较小。

1.3　临床应用的基本原理

本品所具有的多种特性使其成为2型糖尿病治疗的理想药物，尤其是伴有其他或早期糖尿病的患者。本品是一种“快开-快闭”，即起效快、作用时间短的促胰岛素分泌剂，其“快开”作用刺激胰岛素分泌的模式与食物引起的生理性初相胰岛素分泌相似。它可以有效地增强初相胰岛素分泌，从而降低餐时血糖高峰，而它的“快闭”作用不会同时导致基础或第二相胰岛素分泌的升高，能够预防高胰岛素血症，并减少低血糖倾向。此外，胰岛素分泌模式的正常化能减少胰岛素对胰腺β细胞的刺激，从而潜在性地保护β细胞的功能。

餐前1～30分钟服用本品，可以有效地控制餐时血糖波动。本品对β细胞的作用受控于周围血糖浓度，因此，如果不进餐就无需服药。这种灵活的给药方式使本品很容易在进餐时同时被记住，大大增加了患者对服药的依从性。

2　药动学

本品还具有许多独特的药动学特性，有助于其在2型糖尿病治疗中的临床应用。

2.1　吸收和生物利用度
                                                                                                                 本品口服后在小肠广泛而迅速吸收。动物试验显示，于空腹状态下单次口服给药，约有89%～100%被吸收。通常在服药后15～60分钟内可达到血浆峰浓度。同样，正常受试者和2型糖尿病患者的临床药动学研究也显示，本品口服后几乎被完全吸收(≥90%)，生物利用度约为72%，提示其存在中等程度的首过效应。口服给药后，血药水平与药物剂量成比例，且迅速而短暂地升高，约1小时达到血药浓度高峰。

对健康志愿者餐前短时间内给药，尤其在餐前10分钟内，本品的吸收加强；与空腹状态相比，Cmax下降34%而Tmax延长22%。

2.2　分布

在体循环中，本品与血浆蛋白广泛结合，且不依赖于血药浓度。体外试验显示，多种药物与本品均未见相互作用，提示本品与其他药物相互作用的可能性较小。本品进入血细胞的量很少，单次口服给药后，全血中的含量与血浆含量之比小于0.7。
    
本品可分布于全身，尽管与血浆蛋白的广泛结合限制了其在血浆以外的分布。正如研究提示的，在稳态阶段本品的分布体积相对较小，估计为10.5L。证据提示本品或其代谢产物在体内无蓄积。

本品口服后经一系列代谢过程排出体外，以原型排出的不到16%。其在人体和动物中的主要代谢途径相同，至少涉及2种细胞色素P450同工酶。本品有多种代谢产物，其主要代谢产物降血糖的效力为母体化合物的1/4～1/7。

2.4　消除

本品及其代谢产物可迅速而完全地消除，其消除半衰期(t1/2)约为1.3小时。在人体，主要消除途径是肾脏(约85%)，24小时内可完全消除。约16%的药物在尿液中以原型排出；33%主要以羟基代谢产物排出；29%以小分子代谢产物排出。重复给药尚未见本品在体内蓄积或残留。

3　临床疗效

II和III期临床研究显示，本品120和180mg餐前服用，具有持续的临床效果，同时对空腹血糖(FPG)也有中等程度的降低作用。本品120mg可作为最佳剂量，无需调整。对于2型糖尿病患者，在此剂量时，可以观察到胰岛素的迅速释放，从而有效降低餐时血糖高峰，同时糖基化血红蛋白(HbA1C)和FPG也从基线水平明显下降，且不影响其耐受性。