一、病例

病例 1 男性，58 岁．因“发热、乏力 l 周，烦渴 l d”于 2012 年 9 月 30 日入本院急诊科。

现病史：2012 年 9 月 23 日因“发热、咽痛、乏力”就诊外院，测体温 37.8℃，血白细胞 14.8×10⁹/L，中性分叶核 78.7％；尿糖 (－)。9 月 27 日出现呕吐、腹痛，予抗感染及对症治疗后无明显好转。9 月 29 日出现口干、烦渴、胸闷、气促，不能进食。

30 日就诊本院急诊科，查随机血糖 38.12mmoL/L：血白细胞 26.3×10⁹/L，中性分叶核 86.7％；尿常规：尿糖 (+++)，酮体 (+)；肝功能正常；肾功能：尿素氮 16.7mmol/L，肌酐 323umol/L；电解质：钾 7.9mmol/L，钠 130mmol/L，氯 93mmol/L．钙 2.02mmol/L；心肌酶学：肌酸激酶同工酶 (CK–MB)21U/L(正常值 0～16U/L，下同)，肌钙蛋白Ⅰ正常；b 型钠尿肽 (BNP)1318pg/ml(<900)。

动脉血气分析：pH 7.025，CO₂ 分压 13.3mmHg(1mmHg＝0.133kPa)，细胞外剩余碱－27.6mmol/L，标准碱储 7.7mmol/L，碳酸氢根 3.5 mmol/L；血淀粉酶 293U/L(80～180)，血脂肪酶 729.6U/L(0～190)，尿淀粉酶正常；降钙素原 1.92ng/ml；血尿细菌培养阴性；心电图：T 波高尖；腹部 CT：轻度脂肪肝，胰腺 CT 未见异常。

诊断为“2 型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒 (diabetic ketoacidosis，DKA)”，按 DKA 治疗。2h 后患者出现胸闷痛、呼吸困难，复查心电图：T 波高尖、广泛导联 ST 段压低，考虑：急性心肌梗死 (非 ST 段抬高型)? 故收住心内科。

既往史无特殊；无糖尿病及冠心病家族史。

体格检查：血压 98/65mmHg，体重指数 (BMI)24.20kg/m²，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性哕音，心率 112 次 /min，律齐．无杂音，全腹无压痛、反跳痛。因该患者平素体健，无高血压、高血脂、吸烟等危险因素，心内科考虑心肌梗死可能性小，而是由于酸中毒等内环境紊乱导致的心电图改变。继续 DKA 治疗。6h 后复查肌钙蛋白正常，心电图逐渐好转至正常，8h 后酮体转阴，2d 后血象正常。后予每日 4 次胰岛素强化治疗 (三餐前诺和锐 + 早餐前甘精胰岛素) 高血糖仍然顽固，故转入本科。

转入后查血压 115/75 mmHg，心率 78 次 /min，律齐。原各项异常指标复查均正常；HbA1c 6.7％；空腹胰岛素 (FINS)0.99mU/L(正常 2．6～24．9)，空腹 C 肽(FCP)0．07 ng/ml(正常 1.1～4.40)；胰岛素自身抗体(IAA–Ab)、谷氨酸脱羧酶抗体(GAD–Ab) 及胰岛细胞抗体 (ICA–120kD、ICA–64kD、ICA–40kD) 均阴性；甲状腺功能及甲状腺相关抗体均正常。

病例 2 男性，62 岁，因“腹泻、口干、乏力 5 d，加重伴呕吐 3d”于 2012 年 11 月 15 日人住本科。

现病史：2012 年 11 月 10 日无明显诱因腹泻后即出现口干、多饮、乏力，无明显多尿，无发热。11 月 12 日上述症状加重并出现呕吐，人本院急诊科。

体格检查：嗜睡状态，血压 95/55mmHg，心率 116 次 /min。查随机血糖 58.73mmol/L，HbA1c 7.2％；血白细胞 21.6×10⁹/L，中性分叶核 88.9％；尿常规：尿糖 (+++)，酮体 (++)；肾功能及电解质：尿素氮 14.2mmol/L，肌酐 233umol/L，钾 6.1mmol/L，钠 127mmol/L，氯 93 mmol/L；动脉血气分析：pH 7.134，CO² 分压 14.9mmHg，细胞外剩余碱－21.1mmoL/L，标准碱储 9.8mmoL/L，碳酸氢根 5.0mmoL/L；血淀粉酶 244 U/L，血脂肪酶 279.7U/L；肝功能、CK–MB、BNP、肌钙蛋白 I、降钙素原均正常；心电图：正常；腹部 B 超：轻度脂肪肝，胰腺未见异常。

诊断为 2 型糖尿病、DKA。经治疗，12h 后酮体转阴，遂转人本科继续治疗。既

往史无特殊，无糖尿病家族史。

转入后查体：血压 102/60mmHg，BMI 23.05kg/m2，神志清楚，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性哕音，心率 80 次 /min，律齐。查 FINS、餐后 2h 胰岛素分别为 2.15 和 2.28mU/L，FCP、餐后 2hC 肽值分别为 0.15 和 0.16ng/ml；IAA–Ab、GAD–Ab 及 ICA–120kD、ICA–64kD、ICA–40kD 均阴性；埃可病毒、柯萨奇病毒、疱疹病毒 IgM 免疫血清学标志均阴性；甲状腺功能及甲状腺相关抗体均正常。

二、背景知识

暴发性 1 型糖尿病 (fulminant type 1 diabetes,FTlD) 是由日本学者 Imagawa 等于 2000 年首次报道的 1 型糖尿病的新亚型，暂归类于 1B 型。发病前 l～2 周内多有上呼吸道感染或胃肠道不适等前驱症状。本病起病急骤，胰岛 B 细胞迅速破坏，出现高血糖症状 1 周内即发生糖尿病酮症 (DK) 或 DKA，发病时血糖很高而 HbA1c 多接近正常，常伴血清胰酶水平升高。部分患者心电图出现一过性改变，严重者可出现横纹肌溶解及急性肾衰竭，如果治疗不当或不及时，可导致死亡。

三、临床分析

(一) 流行病学

本病发病人群以黄种人为主，尤以日本人发病率最高，可能与其对本病的认识较深有关。近年来，在亚洲其他国家及高加索人、西班牙裔美国人中也有报道。Imagawa 等对一组日本人群的统计显示，FTlD 占以 DKA 就诊患者的 20％，该研究还显示成人 l 型糖尿病中，本病占 7.1％，但在儿童 1 型糖尿病中该病的发病率较成人少。据韩国统计，在 16 岁以下的新诊断 1 型糖尿病中，FTlD 占 1.33％。

本病发病年龄从 l～80 岁不等，平均为 (39.1±15.7) 岁，大于 1A 型。男女患病比例相当，男性患病率随着年龄的增加而增加，而女性发病年龄往往较男性小，且多数与妊娠相关，大多在孕中晚期及产后 2 周内发病。Imagawa 等发现 FTlD 发病时其 BMI 高于 1A 型[(20.7±3.9 对 18.8±2.8)kg/m²]。

另外，据日本调查，FT1D 常在 5 月份发病，为一般月份的 2 倍，而来自中国的一项对育龄期女性的调查显示，妊娠相关性 FT1D(fulminant type 1 diabetes associated with pregnancy，PF) 与非妊娠相关性 FTlD_(fhlminant type 1 diabetes not associated with pregnancy，NPF) 相比无地区及季节差异性。近年各地区患病率有所增加．可能与临床医师对本病的认识提高有关，但真正的发病率及患病率有待进一步统计。

(二) 病因与发病机制

本病具体发病机制尚未完全清楚，普遍认为在遗传背景基础上，病毒感染、自身免疫及妊娠可能与本病发生有关。研究显示，人类白细胞抗原 (HLA)–Ⅱ是 FT1D 与 1A 型的易感基因，但二者 HLA–Ⅱ单倍型有差异，FTlD 的主要易感单倍体为 DRBl*0405–DQBl*0401，而 1A 型易感单倍体为 DRBl*0901–DQBl*0301。

在遗传易感基础上，病毒感染是引发 FT1D 的关键因素。日本一项全国性调查发现 FT1D 患者埃可病毒血清 IgA 抗体滴度较 1A 型及正常对照组明显升高。免疫组化试验证明，在 FT1D 患者的胰岛细胞和胰腺外分泌组织中发现肠病毒衣壳，且病毒的模式识别受体 (pattem recognition receptors) 在胰岛细胞和浸润胰岛的单核细胞中显著表达，而在 1A 型患者和正常对照组中没有表达或表达极弱。

自身免疫在 FT1D 发病过程中也起着重要作用。病毒感染可触发自身免疫反应，其分子机制可能是，在病毒感染时β细胞中显著表达的趋化因子配体 10、γ干扰素和白细胞介素 18 等细胞趋化因子或细胞毒素相互作用，激活树突细胞、巨噬细胞和自身免疫性 T 细胞介导的免疫反应。通过内源性和外源性途径触发β细胞凋亡，β细胞内质网压力也是激活内源性凋亡途径的因素之一。

绝大多数文献报道 FT1D 患者发病时胰岛相关抗体 (islet related autoantibodies，IRA) 阴性。日本的一项全国性调查显示 GAD–Ab 阳性率只有 4.7％，且滴度很低：但有一篇文献报道，患者外周血谷氨酸脱羧酶反应性 T 细胞增多，且后期 GAD–Ab 出现转阳，其与 FT1D 是否有相关性还有待于进一步研究。

近期有报道显示，发生药物超敏反应综合征 (drug—induced hypersensitivity syndmme，DIHS) 的患者其 FT1D 发生率较普通人群高，平均发病年龄偏大，为 53.4 岁．从出现 DIHS 到发生 FT1D 平均时间为 39.9d，其易感基因为 HLAB62。由此推测，在遗传易感基础上，DIHS 引发的免疫反应与本病的发生有关。其机制可能是 T 淋巴细胞和巨噬细胞介导的免疫反应释放炎性细胞因子，破坏胰岛 B 细胞，导致本病发生。

妊娠女性是本病的高危人群，妊娠期新发生的 1 型糖尿病几乎都是 FT1D。研究发现，PF 患者其 HLA–Ⅱ单倍型与 NPF 有明显差异。PF 的发病除了与 HLA 抗原的特质有关，妊娠期间的特殊生理改变，与本病的发生可能有关，但具体机制有待进一步研究。

(三) 临床表现

1．前驱症状：70％患者发病前常有类感冒样症状或胃肠道不适，多在发病前 2 周内出现。感冒样症状如发热、头痛、咳嗽、咽痛等；胃肠道不适中，最常见的为腹痛、腹泻、恶心、呕吐等。另外，低血糖症状可出现在本病发病之前，可能由于β细胞迅速破坏，其内已合成的胰岛素在短期内释放人血所致，这在动物模型中已被证实。

2．高血糖及代谢紊乱表现：表现为严重的烦渴、多饮、多尿等高血糖症状。几乎所有患者在高血糖症状出现 1 周内即发生 DK，其中大约 90％为 DKA，其酸中毒程度明显较 lA 型严重。在发病时血糖很高而 HbA1c 多接近正常，大约一半患者 HbA1c<6．2％_12，胰岛素、C 肽水平显著降低，一般检测不到 IRA。

3．其他系统表现：(1)98％患者血清胰酶水平升高．但胰腺 CT 及超声检查多无明显异常，极少数患者可有胰腺水肿，有学者通过尸检发现胰腺病理性改变，但这与急性胰腺炎不同。多数患者血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶可轻度升高；

(2) 相当部分患者可出现血清 CK、CK–MB、肌钙蛋白、BNP 升高，甚至心力衰竭，这在老年患者更多见。心电图可出现一过性改变，如心肌梗死、房颤、室颤、束支传导阻滞或其他非特异性改变等。DKA 时的炎性反应、酸中毒、电解质紊乱尤其是高脂肪酸等内环境紊乱可影响心肌细胞传导及细胞膜去极化，在一些患者还可引起一过性冠脉痉挛，心电图出现一过性 ST 段抬高，极易误诊为急性心肌梗塞；

(3) 本病合并急性肺水肿、脑水肿、横纹肌溶解导致急性 l 肾衰竭等也有报道。

一般认为，上述表现与 DKA 时的内环境紊乱、微循环障碍、缺血缺氧有关，往往提示病情严重。如果治疗及时得当，随着高血糖和 DKA 的纠正，上述异常可以完全恢复，

(四) 诊断与鉴别诊断

根据日本糖尿病学会 2004 年提出的标准，必须满足以下 3 点才可确诊 FT1D：(1) 高血糖症状出现 l 周内即发展为 DK 或 DKA(首诊时血或尿酮体升高)；(2) 首诊时血糖≥288mg/dl 且 HbA1c<8.5％；(3) 发病时尿 C 肽值 <10mg/d，或 FCP<0.3ng/ml 且刺激后 ( 胰高糖素或进食)<0.5ng/ml。

另外其他常见的临床特点有：(1)70％患者发病前有感冒样症状或胃肠道症状：(2)在前驱症状出现 1～2 周内出现血糖升高；(3)98％患者血清胰酶 (淀粉酶、脂肪酶、弹性蛋白酶–1 及磷脂酶) 水平升高：(4)IRA 常阴性；(5)可于妊娠期或产后发病。

本病需与以下疾病鉴别：(1) 主要与 lA 型鉴别，lA 型发病年龄较轻，发病时 HbA1c 水平较高，IRA 可呈阳性，结合 FT1D 的发病特点应不难鉴别。(2)FT1D 出现胃肠道症状及血尿淀粉酶升高，特别是合并胆石症者，应与重症胰腺炎所致的继发性糖尿病、DKA 鉴别。后者腹部症状、体征更明显．血淀粉酶升高大于正常上限 3 倍以上，胰腺 cT 或超声等一般有急性胰腺炎的相应改变。(3)FT1D 合并心肌酶学异常、心电图改变时，要与急性心肌梗死鉴别。后者常有冠心病的危险因素．胸痛较剧烈，并具有特征性，心肌酶学及心电图可出现一系列特征性动态改变，肌钙蛋白升高明显。有些患者心电图改变还需与束支传导阻滞、房颤等相鉴别。一般来说,FT1D 心电图改变多为一过性，随着代谢紊乱的纠正而消失。

(五) 治疗

1．高血糖及代谢紊乱的治疗：一旦怀疑本病．应立即积极治疗，DKA 的治疗原则无特殊。当 DKA 纠正后．由于β细胞功能极差，血糖波动大，强调以胰岛素强化治疗方案控制血糖，基础胰岛素最好选择长效。条件允许，可考虑持续皮下胰岛素输注治疗。可辅以二甲双胍、α糖苷酶抑制剂减少血糖波动，减少胰岛素剂量。另外需要特别精心管理，做好糖尿病教育。

2．合并症的治疗：当出现血清胰酶升高、肝肾功能异常、心电图改变时，轻者无需特殊处理，但需严密观察．一般随着高血糖和 DKA 的纠正而改善。重者如合并心衰、横纹肌溶解及急性肾衰竭时，在纠正代谢紊乱同时，需采取综合治疗措施。

(六) 预后

FT1D 起病急骤，病情凶险，预后较差。目前对本病的病死率尚无统计资料。FT1D 患者β细胞几乎完全破坏，胰岛功能远比 1A 型差，迄今为止尚无 p 细胞功能恢复的报道。由于本病β细胞功能极差，严重低血糖的发生率也更高。

FTlD 的微血管并发症发生率比 lA 型高。日本的 FT1D 委员会对全国 4l 例 FT1D 和 76 例 1A 型患者进行为期 5 年的追踪观察发现：二者 HbA1c 相当，但本病微血管病变的发生率明显高于 1A 型，其中糖尿病视网膜病变、周围神经病变和糖尿病肾病发生率分别为 9.8％、12.2％和 12.2％，而 1A 型则分别为 0％、1.3％和 2.6％。但另一项对 16 例 FT1D 和 60 例 lA 型患者进行为期 10 年的调查发现，两者微血管病变的累积发病率无差异。

四、本文病例的诊断、治疗、随访情况及临床特点

本文卷首 2 个病例均完全符合 FTl D 的诊断标准，因此诊断明确。

2 例患者 DKA 纠正后改为每日 4 次胰岛素强化降糖，血糖仍然波动较大，易出现低血糖，呈现脆性糖尿病特点。这与胰岛β细胞功能极度低下有关。辅以α糖苷酶抑制剂、二甲双胍后能改善高血糖，减少低血糖及血糖波动，减少胰岛素用量。2 例患者出院时胰岛素用量分别为 0.57U·kg^-1·d^-1、0.73U·kg^-1·d^-1，其中病例 1 甘精胰岛素用量为 0.2 U·kg^-1·d^-1，诺和锐 0.37 U·kg^-1·d^-1，口服二甲双胍缓释片 0.5g bid、阿卡波糖 50mg tid；病例 2 来得时用量为 0.25 U·kg^-1·d^-1，诺和锐 0.48 U·kg^-1·d^-1，口服二甲双胍缓释片 0.5g qd、伏格列波糖 0.2mg qd。

2 例患者随访情况见表 1。例 1 出院后 20 d 左右移居外地，电话随访血糖控制良好。例 2 治疗依从性相对较差，期间曾在外院改变治疗方案，HbA1c 呈逐步上升趋势。2 例患者分别在发病约 1 个月和 7 个月时随访胰岛β细胞功能，结果均未见好转迹象。例 2 动态观察 7 个月，在 2 个多月时胰岛β细胞功能与发病时无明显差异，但在 7 个月时呈明显下降。究其原因，是发病因素继续对胰岛β细胞产生破坏还是后期糖毒性的影响尚不清楚，但从前期不变而后期下降的趋势来看，推测后者的可能性较大。2 例患者糖尿病自身抗体随访仍然呈阴性。

本文 2 例患者：(1)发病前分别有感冒样症状或胃肠道症状；(2)出现前驱症状 l 周内血糖升高；(3)IRA 阴性；(4)血清胰酶 (淀粉酶、脂肪酶) 水平升高。这些均符合前文所述 FT1D 最常见的临床特点。但两者发病年龄分别为 58 岁和 62 岁，明显高于文献所报道的平均发病年龄 (39.1 岁)，另外发病月份接近，在 10 月前后．与日本报道的好发季节(5 月) 也有所不同。

本文 2 例患者年龄较大，起初均被误诊为 2 型糖尿病。病例 1 曾一度被误诊为急性心肌梗塞。本文病例及文献提示：(1) 年龄较大的初发糖尿病患者出现进展迅速的严重 DKA 时应警惕 FT1D 可能；(2)DKA 患者出现类似急性心肌梗塞等心电图改变、胰酶升高时，往往提示病情严重，鉴别诊断应慎重，并要考虑到 FT1D 可能；(3) 对于以上呼吸道或胃肠道症状起病，常规治疗效果不佳，病情恶化尤其出现高血糖症状者应及时测定血糖，避免盲目输入含糖液体，贻误诊断治疗；(4) 本病胰岛 B 细胞损伤较 lA 型严重，血糖波动大，微血管病变的发生率高，应特别加强对糖尿病的管理，延缓并发症的发生。