1977年由Harrison首先将冷冻消融应用于临床，后来被广泛地应用于心脏外科手术中，并被证实是一种安全而有效的消融手段。

    1 冷冻的消融机制

    冷冻消融是通过以下3类损伤来达到消融的目的：（1）可逆性短暂低温；（2）细胞内外冰晶形成，引起生物化学的改变，破坏细胞和组织的完整性；（3）解冻后的细胞坏死和凋亡。

    1.1 可逆性短暂低温

    心肌细胞是自我激励的，即它们可以实现细胞膜的去极化，产生动作电位。在正常生理条件下，特殊传导功能细胞使心脏传导系统有顺序地传导。而随着温度不断下降，这些细胞被冷却到低于体温，在微低温时（32℃）时，心肌细胞和细胞膜开始进行第1次“跃迁”，这种细胞膜物理状态的改变，被称为膜流体性降低。自组织温度32℃（甚至-7℃~-10℃）开始，细胞膜的物理环境改变，细胞膜流动性减低，离子泵功能失活，动作电位幅度减低，APD时程延长，负极化速度减慢，细胞代谢活动全面减弱。研究表明，在0℃～―10℃的轻度低温下，细胞仅发生可逆性的改变，这就是冷冻标测细胞学基础。在临床上，采用这一特性，可以在造成永久性组织破坏之前检验消融靶点是否准确到位，这正是冷冻消融的一个突出的优点。

    1.2 细胞外、细胞内冰晶形成

    低温损伤可以产生以下病理学特征：骤然坏死、胶原纤维的存留、纤维间质和小血管破坏以及受伤－康复反应可能会导致损伤区边缘有新血管形成。当冷冻大头接触到心肌表面时立即从组织吸取热量，细胞外液迅速结冰，并从细胞内吸取水分，当组织温度达到－20℃时就发生这种现象，导致细胞皱缩。反之，当细胞温度回升的时候，细胞肿胀，因此细胞膜及细胞内结构破坏。如果温度进一步降低，达到－40℃或更低时，细胞内冰晶随后形成，细胞膜和细胞器破坏，细胞结构发生不可逆性改变。距离冷冻大头越近者越早结冰，而细胞内结冰则可导致细胞死亡。距离大头较远处者可能只经历细胞外结冰，而更远处只发生可逆性短暂低温阶段的理化改变，细胞结构和功能可以完全恢复。因此，冷冻消融后，靶点心肌组织局部的变化随着距离大头的远近不同而呈抛物线状分布，距离越近的组织损伤越重。细胞外冰晶形成：当温度降低到一定程度，组织间隙冰晶形成。这将导致脂膜通透性改变，渗透压不平衡，引起细胞水肿和收缩，而发生一系列生物物理和生物化学的改变，使细胞死亡。由于局部低温过程十分迅速，细胞内冰晶也迅速形成。可通过以下一系列机制导致细胞死亡：细胞内冰晶破坏细胞内部结构；细胞体积迅速膨大，细胞膜破坏；水合键破坏，蛋白变性。

    1.3 解冻后的细胞坏死和凋亡

    在冷冻消融术完成后解冻后细胞坏死，与冷冻相关的变化仍然会持续几天到数月不等。首先由于毛细血管网的破坏，那些虽成功度过冷冻消融阶段的细胞将遭受局部血供的损伤，组织内血栓形成，在数小时内局部有淋巴细胞和巨噬细胞浸润。这些存活细胞的损害最终导致凝固性坏死。而那些处于消融灶边缘的组织则发生凋亡，即程序性细胞死亡，其为非炎症性过程，持续时间可长达数周。

    2 冷冻消融仪

    冷冻消融仪产生足够的低温来冷冻有活力的心肌组织。通过体外输送液化状态的一氧化二氮至消融导管顶端，一氧化二氮在气化过程中带走大量热量，从而可以使导管顶端温度降低到使接触组织发生不可逆损伤的程度，通过调节液态一氧化二氮的流量和流速可以控制消融导管的冷冻温度和冷冻范围。

    3 冷冻消融的突出优势和局限性

    由于冷冻消融具有标测和消融的双重功能即在一定的温度范围内可以造成可逆性损伤，允许试探消融靶点的特殊功能。射频消融的机制是局部组织温度升高，温度升高到一定程度（>56℃）会破坏水合键，引起蛋白质空间结构的改变，使蛋白变性。冷冻的作用机制刚好与其相反，冷冻是从组织摄取热量，使局部温度降低，而射频则是给予组织更多热量，使之迅速升高温度，冷冻对组织的损伤较小，可以在很大程度上减少心肌穿孔和血栓形成的危险。这意味着损伤程度较浅，而复发率可能升高。

    4 临床应用冷冻消融治疗心房扑动和心房颤动

    冷冻的组织学效应可以表现为从恢复正常（非冰冻性低温反应）到炎症反应（轻微冻伤）到组织破坏（组织严重冻伤），并可以安全地进行标测，这是冷冻消融的一个突出的优点。冷冻消融时局部组织内的神经敏感性降低（其本身也是离子泵功能下调的表现），组织温度恢复之后，神经功能也恢复。故冷冻消融的标测不但安全，而且可以明显减轻患者的痛觉。

    导管射频消融治疗峡部依赖性的房扑已经成为常规的方法，和抗心律失常药物相比它能明显地再控制心律失常的发作并且改善患者的生活质量。然而，射频能源的应用能够引起患者明显疼痛，偶尔还能损伤右冠状动脉或回旋支冠状动脉。冷冻消融是一个较好的替代方法。

    目前对房颤的介入治疗主要是肺静脉的电隔离术，目前多采用射频作为消融能源。射频消融过程中可引起患者剧烈的疼痛致需应用镇静剂甚至麻醉药，使患者对手术的耐受性差。并发肺静脉狭窄的是目前困扰射频消融房颤的一大难题，其治疗十分棘手。导管冷冻隔离肺静脉是可以明显克服以上弊端，采用冷冻消融可以避免射频消融肺静脉隔离的并发症。采用冷冻消融的先进性在于：（1）Arctic Circle Curvilinear消融导管呈环状，在肺静脉前庭放置到位后可同时对多个肺静脉节段进行电隔离，消融效率高。（2）目前尚未发现冷冻消融引起肺静脉狭窄。（3）和射频消融相比，冷冻消融最大程度的保留原有组织结构，较少引起疼痛和血栓形成，亦未见其有致心律失常作用的报道。目前已经利用特殊的合成材料研制出冷冻球囊，可望利用冷冻球囊达到左心房肺静脉完全的电学隔离并且明显地提高效率。

    德国Kerckhoff 心脏中心对346例有症状的、药物不能够控制的房颤患者进行了冷冻消融隔离肺静脉，其中阵发性的房颤293例，持续性的房颤53例。治疗的首要目标是急性隔离肺静脉和首次心电图记录房颤复发；次要目标是肺静脉狭窄的出现和心房食管瘘。结果显示，用冷冻球囊或者结合使用冷冻直导管Freezor Max (Cryocath) 使97%的靶静脉( 1 403根肺静脉中的1 360根 ) 成功隔离；74%的阵发性的房颤患者在使用冷冻球囊后维持了窦性心律；42%的持续性房颤患者维持了窦性心律，无一例发生肺静脉狭窄。最为常见的并发症是在隔离右上肺静脉时造成一过性的膈神经的麻痹。研究表明冷冻消融治疗房颤是可行、安全的。尤对于阵发性房颤显示出较好的治疗效果，但是对于持续性的房颤患者维持窦性心律的疗效不及阵发性房颤患者。

    冷冻消融术治疗风湿性心脏病合并房颤的患者同样有效。尽管冷冻消融治疗房颤因可减少肺静脉隔离术所致的肺静脉狭窄和血栓栓塞有着广阔的前景，但房颤的早期复发还很普遍的，同时有研究表明线性导管消融不但耗时且临床效果不理想，但目前应用环状冷冻导管和冷冻球囊可克服这些缺点。而一过性的右侧膈神经麻痹多在6个月内好转。

    迄今为止，全世界约数千例各种心律失常患者接受了冷冻消融治疗，但尚无一个多中心大规模的临床研究。迄今为止尚无冷冻消融治疗

    心房颤动后并发肺静脉狭窄的报道，动物实验表明，在冠状窦内临近左冠状回旋支的冷冻消融未引起冠状动脉的损伤。众多研究结果表明冷冻消融安全、可靠。

    随着冷冻技术的发展以及冷冻导管的不断改进，我们相信冷冻消融将更安全、有效。

    目前冷冻球囊技术已经通过欧洲CEMARK准入并正在美国申请美国食品与药品管理局（FDA）认证。在欧洲已经进入临床应用。但是冷冻球囊是否优于超声球囊以及冷冻球囊的安全性评价还有待于大规模的临床试验结果来证实。

作者姓名： 汪芳
作者单位： 上海交通大学附属第一人民医院心血管内科