炎症与心房颤动的关系研究进展
发布时间：2014-12-24
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【摘要】当前的研究显示，炎症与心房颤动（房颤）的发生、发展、预后有着密切的联系，抗炎药物对房颤有预防和治疗作用。文章综述了炎症与房颤的关系、炎症影响房颤的机制以及相关治疗方法。
【关键词】心房颤动 炎症 治疗
心房颤动（房颤）是心内科最常见的心律失常，在美国有 230 万人忍受着房颤的折磨 [1]。房颤可以诱发心功能不全、脑栓塞及周围血管栓塞，房颤病人死亡率比正常人高出两倍以上 [2]。关于房颤的发生机制，目前尚不甚清楚。已经知道，神经内分泌、急慢性血流动力学、代谢等多种因素都能导致心房重构，从而促使房颤的发生、发展、延续。近年的研究表明，炎症与房颤的发生发展有着密切的关系。
1. 炎症与房颤的关系
1.1 相关炎症标志物的研究
C 反应蛋白（C-reactive protein,CRP）是一种重要的炎症标志物，因此，研究者多从血清 CRP 水平着手研究房颤与炎症的关系。
1997 年，Bruins[3] 等最早从冠脉搭桥术后患者开始研究炎症与房颤的关系。结果发现， CRP 峰值出现在术后 2 天，CRP 补体复合物水平在术后 2-3 天达到高峰，而这个时间正好与术后房颤出现时间相吻合。该研究提示，炎症与房颤存在某种关系。Dernellis[4] 等研究发现阵发性房颤（PAF）患者血清 CRP 水平高于正常人（median，0.80versus 0.04 mg/dL；P<0.001），PAF 患者中，复律失败患者血清 CRP 水平明显高于复律成功患者（median，2.12 versus 0.50 mg/dL；P<0.001）研究结果表明，血清 CRP 水平与 PAF 有着密切的关系，并且是房颤复律成功与否的重要影响因素。Chung[5] 等研究发现心律失常患者血清 CRP 水平明显高于正常对照组（median，0.21versus 0.096 mg/dL；P<0.001）。孤立性心律失常患者与合并结构性心脏疾病的心律失常患者血清 CRP 水平没有明显差异（median，0.21 versus 0.23 mg/dL）。持续性房颤患者相对于阵发性房颤患者有着更高的 CRP 水平（median，0.34 versus 0.18 mg/dL；P=0.008）两者 CRP 水平均高于对照组（P≤0.005）。该研究表明，血清 CRP 水平与房颤的负荷及房颤临床类型有关。血清 CRP 水平跟房颤患者复律后的复发也有显著的相关性，Wazni[6] 等研究发现，房颤复律后复发的患者血清 CRP 水平明显高于没有复发的患者 (0.634 mg/dL versus 0.325 mg/dL；P=0.002)，血清 CRP 水平高于中位数的患者房颤复发率为 80％，而血清 CRP 水平低于中位数的患者房颤复发率只有 55％（P<0.001）。
此外，Watanabe[7] 等的研究显示血清 CRP 水平升高与房颤患者左房内径有显著相关（r = 0.489, P <0.001）。这提示，血清 CRP 水平升高与房颤患者心脏重构有关。Aviles [8] 等对房颤与 CRP 的关系进行了一项大样本的流行病学研究。该研究共入选了 5806 例患者，随访 6.9±1.6 年，其中 315 例（5％）患有房颤。研究分两个部分，第一部分，将房颤患者按血清 CRP 水平分为四个区间，CRP 越高的区间，房颤患者越多，将 CRP 水平看作连续变量，每增加一个标准差，患房颤的优势比（OR）增加 1.31（95％CI 1.07-1.60 , P<0.001）。第二部分，对于非房颤患者随访表明，血清 CRP 水平越高，发展为房颤的可能性越大，把 CRP 水平看作连续变量，每增加一个标准差，患者发展为房颤的优势比（OR）增加 1.24（95％CI 1.11-1.40 , P<0.001）。研究表明，CRP 不仅与房颤的发生有关，而且预示着未来发展成为房颤的危险性增加。
不仅血清 CRP，其它炎症介质，如白细胞介素 6（interleukin-6 ，IL-6）也与房颤相关，Psychari[9] 等研究显示，房颤患者血清 IL-6 水平明显高于正常患者，同时血清 IL-6 水平与房颤患者心房内径成正相关（R = 0.46，p <0.001）。Conway[10] 等研究显示，血清 IL-6 水平升高是房颤患者发生中风和死亡的独立预测因子。
SATA[11] 等对房颤与炎症之间的因果关系进行了研究。该研究测量并分析了 15 例阵发性房颤患者药物复律前、复律后 24 小时、复律后 2 周的 C 反应蛋白，白细胞介素 6 和肿瘤坏死因子α（tumornecrosis factor alpha ，TNF-α）水平，以 11 例窦性心律的健康志愿者作为对照组。研究发现，房颤患者复律前后 CRP、IL-6、TNF-α水平仍然显著高于对照组（P<0.05）；并且房颤患者复律前、复律后 24 小时、复律后 2 周三个时间点 CRP、IL-6、TNF-α均无显著性差异。血清 CRP 水平作为炎症的标志，在炎症平息后两周将会趋于正常 [12]。因此，研究者假设，如果炎症由房颤所产生，那么在复律两周之后，升高的 CRP 水平将回到正常范围。然而，研究结果显示，不仅是 CRP 水平，房颤患者的 IL-6、TNF-α水平均高于正常，并且在复律两周以后没有明显变化。研究者据此得出结论，炎症是阵发性房颤的致病因素。
1.2 组织学研究
研究者不仅从 CRP、IL-6、TNF-α等炎症标志物来研究炎症与房颤的关系，组织学研究也表明，炎症与房颤有着密切的关系。Frustaci[13] 等对 12 例常规药物复律失败的孤立性房颤患者进行的组织学研究中发现，患者心肌组织中广泛存在炎症浸润、心肌细胞坏死、心肌纤维化，而作为对照组的 11 名 Wolff-Parkinson-White 综合症（WPW）患者心肌活组织检查正常。
2. 炎症影响房颤的机制
上述研究虽然证实炎症是影响房颤的重要因素，但炎症影响房颤的具体机制至今尚不完全清楚。目前的研究显示，炎症通过氧化应激影响心房重构，心房结构和电生理重构被普遍认为是房颤病理生理的重要过程，从而影响房颤的持续和复发。近来的研究显示，氧化应激参与了心房电重构 [14～15]。Carnes[15] 的研究还发现，维生素 C，一种典型的水溶性抗氧化剂能够改善心房电生理重构和手术后房颤的发生，其可能机制为维生素 C 清除了过氧亚硝基阴离子和其它氧化剂 [16]。越来越多的证据表明，炎症与抗氧化剂状态有关 [17]，CRP 可能与房颤患者的氧化应激相关。有理由推断，抗氧化剂能降低 CRP 水平并对心房电生理重构起积极作用。Korantzopoulos 等的研究显示，口服维生素 C 能够降低永久性房颤患者电复律后的早期复发率（4.5％ versus 36.3％ ，P＝0.024），虽然维生素 C 组和对照组复律后 CRP 水平均有下降趋势，但只有维生素 C 组有统计学差异。
3. 相关治疗方法
对炎症与房颤关系的研究给了临床治疗以很好的提示。我们已经知道，多种药物治疗都能够降低 CRP 水平，包括他汀类药物 [19]、抗炎药物[20]、阿司匹林[21] 等。我们有理由相信，抗炎药物，及其它降低 CRP 水平的药物可能起到预防和治疗房颤的作用。
HMGCoA 还原酶抑制剂，即他汀类药物，目前主要作为一种降血脂药使用。最近，越来越多的研究显示他汀类药物具有降脂以外的抗炎作用。他汀类药物是否可以通过其抗炎作用对房颤产生影响呢？Siu[22] 等研究发现，他汀类药物治疗能显著降低孤立性房颤病人复律后复发率，该研究有 62 例孤立性房颤病人入组，治疗组病人在复律前服用辛伐他汀和阿托伐他汀，通过平均 44±1 个月的随访发现治疗组相对于对照组，复律后复发率明显降低（40% versus 84%, p＝0.007）。Siu 等推测，他汀类药物可能通过调整炎症反应起到降低房颤复发率的作用。遗憾的是，该研究治疗组患者年龄和血清总胆固醇显著高于对照组，因此，他汀类药物可能是通过其降脂作用，阻止冠状动脉疾病的进程，进而减少房颤的复发。Kumagai[23] 等通过非感染性心包炎的狗作为动物模型研究他汀类药物对房颤的作用。研究中，二十只非感染性心包炎的狗被随机分配到实验组（服用阿托伐他汀）和对照组中（未服用阿托伐他汀），结果发现，相对于对照组，实验组具有较低的 CRP 水平 (7.6±0.5 versus 11.7±1.3 mg/dl, P < 0.0001)、较短的房颤持续时间（177±57. versus 534±189 s, P <0.0001）、较长的心房有效不应期 (138±6 versus 130±6 ms, P < 0.01)、和较短的房内传导时间 (46±3 versus 51±5 ms, P < 0.01)。Kumagai 等据此得出结论，阿托伐他汀能通过抑制炎症反应阻止房颤的持续。但目前尚没有相关的人体实验报道。
除了他汀类药物，糖皮质激素也引起了研究者的兴趣。Dernellis[24] 等进行了相关的研究，该研究入组了 104 名 CRP 水平增高（median 1.14 mg/dl）的房颤患者，随机分为糖皮质激素组（予甲基强的松龙 16mg/ 天 4 周，逐渐减量至 4mg/ 天 4 个月）和安慰剂组。经过药物复律和电复律后，所有患者均恢复到窦性心律，所有的病人评价随访 23.65 个月。甲基强的松龙使患者房颤再发率（一级终点）从安慰剂组的 50％降低到糖皮质激素组的 9.6％；持续性房颤发生率（二级终点）从安慰剂组的 29％降低到糖皮质激素组的 2％。从两组生存曲线分析来看，糖皮质激素组无论是一级终点还是二级终点的生存情况均显著优于安慰剂组（P<0.001）。多变量 COX 分析中，平均 CRP 水平是一级终点和二级终点的显著预测指标，相对危险度分别为 6.72（P＝0.0006）和 11.67（P＝0.006），而甲基强的松龙在前四个月就使得平均 CRP 水平降低 80％，该降低在研究随访期间一直持续（P<0.001）。研究结果显示 CRP 水平是房颤再发和持续的危险因素，而甲基强的松龙能够有效的降低 CRP 水平，预防房颤的再发和持续。该研究预示着 CRP 水平升高的房颤患者可以从抗炎治疗中获益。
【关键词】心房颤动 炎症 治疗
心房颤动（房颤）是心内科最常见的心律失常，在美国有 230 万人忍受着房颤的折磨 [1]。房颤可以诱发心功能不全、脑栓塞及周围血管栓塞，房颤病人死亡率比正常人高出两倍以上 [2]。关于房颤的发生机制，目前尚不甚清楚。已经知道，神经内分泌、急慢性血流动力学、代谢等多种因素都能导致心房重构，从而促使房颤的发生、发展、延续。近年的研究表明，炎症与房颤的发生发展有着密切的关系。
1. 炎症与房颤的关系
1.1 相关炎症标志物的研究
C 反应蛋白（C-reactive protein,CRP）是一种重要的炎症标志物，因此，研究者多从血清 CRP 水平着手研究房颤与炎症的关系。
1997 年，Bruins[3] 等最早从冠脉搭桥术后患者开始研究炎症与房颤的关系。结果发现， CRP 峰值出现在术后 2 天，CRP 补体复合物水平在术后 2-3 天达到高峰，而这个时间正好与术后房颤出现时间相吻合。该研究提示，炎症与房颤存在某种关系。Dernellis[4] 等研究发现阵发性房颤（PAF）患者血清 CRP 水平高于正常人（median，0.80versus 0.04 mg/dL；P<0.001），PAF 患者中，复律失败患者血清 CRP 水平明显高于复律成功患者（median，2.12 versus 0.50 mg/dL；P<0.001）研究结果表明，血清 CRP 水平与 PAF 有着密切的关系，并且是房颤复律成功与否的重要影响因素。Chung[5] 等研究发现心律失常患者血清 CRP 水平明显高于正常对照组（median，0.21versus 0.096 mg/dL；P<0.001）。孤立性心律失常患者与合并结构性心脏疾病的心律失常患者血清 CRP 水平没有明显差异（median，0.21 versus 0.23 mg/dL）。持续性房颤患者相对于阵发性房颤患者有着更高的 CRP 水平（median，0.34 versus 0.18 mg/dL；P=0.008）两者 CRP 水平均高于对照组（P≤0.005）。该研究表明，血清 CRP 水平与房颤的负荷及房颤临床类型有关。血清 CRP 水平跟房颤患者复律后的复发也有显著的相关性，Wazni[6] 等研究发现，房颤复律后复发的患者血清 CRP 水平明显高于没有复发的患者 (0.634 mg/dL versus 0.325 mg/dL；P=0.002)，血清 CRP 水平高于中位数的患者房颤复发率为 80％，而血清 CRP 水平低于中位数的患者房颤复发率只有 55％（P<0.001）。
此外，Watanabe[7] 等的研究显示血清 CRP 水平升高与房颤患者左房内径有显著相关（r = 0.489, P <0.001）。这提示，血清 CRP 水平升高与房颤患者心脏重构有关。Aviles [8] 等对房颤与 CRP 的关系进行了一项大样本的流行病学研究。该研究共入选了 5806 例患者，随访 6.9±1.6 年，其中 315 例（5％）患有房颤。研究分两个部分，第一部分，将房颤患者按血清 CRP 水平分为四个区间，CRP 越高的区间，房颤患者越多，将 CRP 水平看作连续变量，每增加一个标准差，患房颤的优势比（OR）增加 1.31（95％CI 1.07-1.60 , P<0.001）。第二部分，对于非房颤患者随访表明，血清 CRP 水平越高，发展为房颤的可能性越大，把 CRP 水平看作连续变量，每增加一个标准差，患者发展为房颤的优势比（OR）增加 1.24（95％CI 1.11-1.40 , P<0.001）。研究表明，CRP 不仅与房颤的发生有关，而且预示着未来发展成为房颤的危险性增加。
不仅血清 CRP，其它炎症介质，如白细胞介素 6（interleukin-6 ，IL-6）也与房颤相关，Psychari[9] 等研究显示，房颤患者血清 IL-6 水平明显高于正常患者，同时血清 IL-6 水平与房颤患者心房内径成正相关（R = 0.46，p <0.001）。Conway[10] 等研究显示，血清 IL-6 水平升高是房颤患者发生中风和死亡的独立预测因子。
SATA[11] 等对房颤与炎症之间的因果关系进行了研究。该研究测量并分析了 15 例阵发性房颤患者药物复律前、复律后 24 小时、复律后 2 周的 C 反应蛋白，白细胞介素 6 和肿瘤坏死因子α（tumornecrosis factor alpha ，TNF-α）水平，以 11 例窦性心律的健康志愿者作为对照组。研究发现，房颤患者复律前后 CRP、IL-6、TNF-α水平仍然显著高于对照组（P<0.05）；并且房颤患者复律前、复律后 24 小时、复律后 2 周三个时间点 CRP、IL-6、TNF-α均无显著性差异。血清 CRP 水平作为炎症的标志，在炎症平息后两周将会趋于正常 [12]。因此，研究者假设，如果炎症由房颤所产生，那么在复律两周之后，升高的 CRP 水平将回到正常范围。然而，研究结果显示，不仅是 CRP 水平，房颤患者的 IL-6、TNF-α水平均高于正常，并且在复律两周以后没有明显变化。研究者据此得出结论，炎症是阵发性房颤的致病因素。
1.2 组织学研究
研究者不仅从 CRP、IL-6、TNF-α等炎症标志物来研究炎症与房颤的关系，组织学研究也表明，炎症与房颤有着密切的关系。Frustaci[13] 等对 12 例常规药物复律失败的孤立性房颤患者进行的组织学研究中发现，患者心肌组织中广泛存在炎症浸润、心肌细胞坏死、心肌纤维化，而作为对照组的 11 名 Wolff-Parkinson-White 综合症（WPW）患者心肌活组织检查正常。
2. 炎症影响房颤的机制
上述研究虽然证实炎症是影响房颤的重要因素，但炎症影响房颤的具体机制至今尚不完全清楚。目前的研究显示，炎症通过氧化应激影响心房重构，心房结构和电生理重构被普遍认为是房颤病理生理的重要过程，从而影响房颤的持续和复发。近来的研究显示，氧化应激参与了心房电重构 [14～15]。Carnes[15] 的研究还发现，维生素 C，一种典型的水溶性抗氧化剂能够改善心房电生理重构和手术后房颤的发生，其可能机制为维生素 C 清除了过氧亚硝基阴离子和其它氧化剂 [16]。越来越多的证据表明，炎症与抗氧化剂状态有关 [17]，CRP 可能与房颤患者的氧化应激相关。有理由推断，抗氧化剂能降低 CRP 水平并对心房电生理重构起积极作用。Korantzopoulos 等的研究显示，口服维生素 C 能够降低永久性房颤患者电复律后的早期复发率（4.5％ versus 36.3％ ，P＝0.024），虽然维生素 C 组和对照组复律后 CRP 水平均有下降趋势，但只有维生素 C 组有统计学差异。
3. 相关治疗方法
对炎症与房颤关系的研究给了临床治疗以很好的提示。我们已经知道，多种药物治疗都能够降低 CRP 水平，包括他汀类药物 [19]、抗炎药物[20]、阿司匹林[21] 等。我们有理由相信，抗炎药物，及其它降低 CRP 水平的药物可能起到预防和治疗房颤的作用。
HMGCoA 还原酶抑制剂，即他汀类药物，目前主要作为一种降血脂药使用。最近，越来越多的研究显示他汀类药物具有降脂以外的抗炎作用。他汀类药物是否可以通过其抗炎作用对房颤产生影响呢？Siu[22] 等研究发现，他汀类药物治疗能显著降低孤立性房颤病人复律后复发率，该研究有 62 例孤立性房颤病人入组，治疗组病人在复律前服用辛伐他汀和阿托伐他汀，通过平均 44±1 个月的随访发现治疗组相对于对照组，复律后复发率明显降低（40% versus 84%, p＝0.007）。Siu 等推测，他汀类药物可能通过调整炎症反应起到降低房颤复发率的作用。遗憾的是，该研究治疗组患者年龄和血清总胆固醇显著高于对照组，因此，他汀类药物可能是通过其降脂作用，阻止冠状动脉疾病的进程，进而减少房颤的复发。Kumagai[23] 等通过非感染性心包炎的狗作为动物模型研究他汀类药物对房颤的作用。研究中，二十只非感染性心包炎的狗被随机分配到实验组（服用阿托伐他汀）和对照组中（未服用阿托伐他汀），结果发现，相对于对照组，实验组具有较低的 CRP 水平 (7.6±0.5 versus 11.7±1.3 mg/dl, P < 0.0001)、较短的房颤持续时间（177±57. versus 534±189 s, P <0.0001）、较长的心房有效不应期 (138±6 versus 130±6 ms, P < 0.01)、和较短的房内传导时间 (46±3 versus 51±5 ms, P < 0.01)。Kumagai 等据此得出结论，阿托伐他汀能通过抑制炎症反应阻止房颤的持续。但目前尚没有相关的人体实验报道。
除了他汀类药物，糖皮质激素也引起了研究者的兴趣。Dernellis[24] 等进行了相关的研究，该研究入组了 104 名 CRP 水平增高（median 1.14 mg/dl）的房颤患者，随机分为糖皮质激素组（予甲基强的松龙 16mg/ 天 4 周，逐渐减量至 4mg/ 天 4 个月）和安慰剂组。经过药物复律和电复律后，所有患者均恢复到窦性心律，所有的病人评价随访 23.65 个月。甲基强的松龙使患者房颤再发率（一级终点）从安慰剂组的 50％降低到糖皮质激素组的 9.6％；持续性房颤发生率（二级终点）从安慰剂组的 29％降低到糖皮质激素组的 2％。从两组生存曲线分析来看，糖皮质激素组无论是一级终点还是二级终点的生存情况均显著优于安慰剂组（P<0.001）。多变量 COX 分析中，平均 CRP 水平是一级终点和二级终点的显著预测指标，相对危险度分别为 6.72（P＝0.0006）和 11.67（P＝0.006），而甲基强的松龙在前四个月就使得平均 CRP 水平降低 80％，该降低在研究随访期间一直持续（P<0.001）。研究结果显示 CRP 水平是房颤再发和持续的危险因素，而甲基强的松龙能够有效的降低 CRP 水平，预防房颤的再发和持续。该研究预示着 CRP 水平升高的房颤患者可以从抗炎治疗中获益。
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医生姓名：刘伏友
所在科室：肾内科
工作医院：中南大学湘雅二医院
专业职称：主任医师
擅长疾病： 腹膜透析、各类肾病、慢性肾功能衰竭、尿毒症、血液...
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