系统性红斑狼疮生物治疗药物浅谈
发布时间：2014-12-25
来源：
生物制剂是指采用现代生物技术研制的具有生物活性的蛋白质或核酸类药物，它可作用于疾病发生的特定环节，从而控制疾病的发生和发展。近年来风湿免疫病的诊断和治疗发展迅速，随着生物制剂广泛用于治疗类风湿关节炎，在系统性红斑狼疮（systemiclupus erythematosus，SLE）生物治疗方面的研究和临床试验也如火如荼地开展。相信生物制剂也有望成为风湿科医生治疗 SLE 的有力武器。本文简要介绍目前倍受关注的治疗 SLE 的生物制剂。
SLE 患者生物治疗的主要靶向位点包括靶向 B 细胞、抑制 T-B 细胞间相互作用和抑制细胞因子等 3 方面药物，此外，正在动物模型中研究的针对 B 细胞信号通路的脾酪氨酸激酶（Syk）抑制剂和抗 CD79 抗体也有望进入临床试验。靶向 B 细胞的治疗包括直接作用于 B 细胞的生物制剂如抗 CD20 和抗 CD22 单抗，间接作用于 B 细胞的生物制剂如阻断 B 细胞活化因子（B cell activating factor，BAFF）的 BLys 单抗和跨膜活化因子和钙调素以及亲环素配体相互作用子（transmembrane activator and calcium modulator andeyelophilin ligand interactor，TACI-Ig）融合蛋白。抑制 T—B 相互作用的生物制剂，包括杀伤 T 细胞相关因子 4（Cytotoxic T lymphocyte-associated factor 4，CTLA4-IgG），其主要机制为阻断 CD28-B7 辅刺激信号；CD40L 单抗的作用机制为阻断 CD40-CD40L 辅刺激信号。抑制炎性细胞冈子的生物制剂包括 IL-6、TNFα和 IFNa 的拮抗剂。在上述生物制剂中，抗 CD20 单抗最早被用于治疗 SLE，抗 BAFF 单抗是第 1 个被正式批准治疗 SLE 的生物制剂。
风湿学界治疗 SLE 使用最早的生物制剂是抗 CD20 单抗（rltuximab，利妥昔单抗）。国外有大量关于使用利妥昔单抗治疗难治性 SLE 的报道，包括顽固性狼疮肾炎、顽固性血小板减少、严重狼疮肌病、大疱性狼疮、狼疮肺泡出血以及儿童狼疮心肌炎等，均取得了较好的结果。我国也有使用小剂量利妥昔单抗（100mg，1 次 / 周，连续 4 周）治疗合并顽固性血小板减少的 SLE 报道，7/10 例治疗反应佳，且治疗有效的患者首次用药后 4 周血小板即升高。国外对于顽固、活动性 SLE 重复使用 B 细胞去除方案（环孢素 750 mg、甲泼尼松龙 125—250 mg、利妥昔单抗 1.0giv，2 周后重复）的报道显示，重复治疗者较单次治疗者缓解率高，且复发时间明显延长。上述临床观察给了风湿科医生极大的鼓舞。然而，近期 1 项使用利妥昔单抗治疗中至重度肾外受累 SLE 的大型随机双盲对照研究结果却令人失望，该试验共入组 257 例患者，观察 52 周，在维持基础免疫抑制剂治疗的同时加用利妥昔单抗 1.0 g，分别于 D1、D15、D168、D182 应用。结果显示，利妥昔单抗和安慰剂在预防或延缓中至重度 SLE 复发上差异无统计学意义。该结果在临床风湿界引起轩然大波，然而，仁者见仁，智者见智，许多学者仍坚持认为利妥昔单抗不失为顽固性 SLE 的药物选择，他们认为该研究的阴性结果是由于试验设计中基础治疗较强，人组患者筛选以及试验终点的选择等因素导致。此外，尽管研究终点结果为阴性，在分析发生 SLE 重度复发时，利妥昔单抗组优于安慰剂组。
BAFF 是 B 细胞表面 BAFF-R 的配体，可促进 B 细胞成熟，维持 B 细胞存活和诱导自身免疫反应。BAFF 产生过多导致免疫耐受异常，使得自身反应性 B 细胞不被清除，发生 SLE 等自身免疫病。美国食品药品管理局于 2011 年 3 月 10 日批准 BAFF 单克隆抗体（belimumab，benlystaTM，贝利单抗）用于治疗 SLE，是迄今为止第 1 个被正式批准治疗 SLE 的生物制剂。2011 年在 lancet 杂志上发表了国际多中心随机安慰剂对照Ⅲ期贝利单抗治疗 SLE 的临床研究，共入组 867 例患者，基础治疗同时随机分为贝利单抗组（10mg/kg，1 mg/kg）和安慰剂组，观察 52 周，结果显示贝利单抗 10 mg/kg 治疗组在减少 SLE 活动评分以及改善补体和抗双链 DNA 抗体等多方面均优于安慰剂低剂量组；病情复发率也低。随后，在 2011 年欧洲风湿病学年会上公布的 1 项贝利单抗治疗 SLE 的为期 6 年的 II 期临床研究结果也显示相似的疗效。上述研究结果足以表明，在常规 SLE 治疗的基础上加用贝利单抗可减少疾病复发率且患者的耐受性良好。
在其他正在进行临床研究的生物制剂中，抗 CD22 单抗，即依帕珠单抗（Epratuzumab）也是有良好前景的药物之一。依帕珠单抗可去除循环血中 40% 一 60% 的 B 细胞。目前发表的 II 期和早期的 III 期临床研究结果均提示该药治疗 SLE 有效，且耐受性较好。抑制 T-B 细胞间相互作用的第 2 信使药物如 CTLA-4（Abatacept）和抗 CD40 单抗曾一度被看好，然而，抗 CD40 单抗临床试验因出现血栓事件被迫中途停止，1 项 Abatacept 治疗 SLE 的多中心随机、双盲、安慰剂对照 IIb 临床试验也未能显示出 Abatacept 具有能阻止 SLE 复发的优势。上述药物治疗 SLE 的临床研究并未停止，进一步的研究会向我们揭示这些药物是否会在 SLE 治疗领域获得一席之地。
固有免疫异常和抗 IFN-α制剂治疗 SLE 是近年来的研究热点。以下几方面充分表明 IFN-α参与 SLE 发病：SLE 患者体内 IFN-α增高，其水平与疾病活动和抗 dsDNA 滴度呈正相关；狼疮易感小鼠暴露于 IFN-α中，肾脏病变较对照组提前出现；IFN-α治疗的肿瘤或病毒感染患者中有 0.15% 一 0.70% 出现 SLE 样症状；IFN-α转基因小鼠出现抗 dsDNA 抗体、循环免疫复合物以及 SLE 样表现。目前有 3 种 IFN 单抗在进行药物临床试验：MEDI-545（Sifalimumab）、rhumabIFN-α（Rontalizumab）和 NNC 0152-0000-0001，均为 I-Ⅱ期，多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，主要观察安全性、耐受性、药代动力学及药效动力学指标。
其他针对炎性细胞因子的生物制剂主要应用于炎性关节病，在 SLE 的研究不多。2006 年 Liang 等发现，给 SLE 样小鼠腹腔内注射抗 IL-6 单抗可抑制抗 ds—DNA 的产生，并阻止严重肾损害的发生。2010 年美国发表抗 IL-6 单抗治疗 16 例轻至中度活动性 SLE 的 I 期临床研究结果提示，用该药治疗后患者疾病活动性显著改善，关节炎好转，且循环浆细胞减少，47% 的患者抗 dsDNA 减低。但该药可导致剂量依赖性中性粒细胞减少，且有 11 例发生感染。因此 Tocilizumab 有希望成为 SLE 生物靶向药物。
有人说，风湿病的治疗已经进入生物制剂的年代，当我们对生物治疗的疗效感到振奋时，也发现了它所带来的一些问题，如感染和诱导其他自身免疫病发生等不良反应。因此，正如糖皮质激素一样。生物制剂是一把双刃剑，我们应该学会如何正确地应用。时至今日，传统药物仍是风湿免疫病治疗的首选，掌握生物制剂使用的指征，合理使用，方能给患者带来最大的受益。
SLE 患者生物治疗的主要靶向位点包括靶向 B 细胞、抑制 T-B 细胞间相互作用和抑制细胞因子等 3 方面药物，此外，正在动物模型中研究的针对 B 细胞信号通路的脾酪氨酸激酶（Syk）抑制剂和抗 CD79 抗体也有望进入临床试验。靶向 B 细胞的治疗包括直接作用于 B 细胞的生物制剂如抗 CD20 和抗 CD22 单抗，间接作用于 B 细胞的生物制剂如阻断 B 细胞活化因子（B cell activating factor，BAFF）的 BLys 单抗和跨膜活化因子和钙调素以及亲环素配体相互作用子（transmembrane activator and calcium modulator andeyelophilin ligand interactor，TACI-Ig）融合蛋白。抑制 T—B 相互作用的生物制剂，包括杀伤 T 细胞相关因子 4（Cytotoxic T lymphocyte-associated factor 4，CTLA4-IgG），其主要机制为阻断 CD28-B7 辅刺激信号；CD40L 单抗的作用机制为阻断 CD40-CD40L 辅刺激信号。抑制炎性细胞冈子的生物制剂包括 IL-6、TNFα和 IFNa 的拮抗剂。在上述生物制剂中，抗 CD20 单抗最早被用于治疗 SLE，抗 BAFF 单抗是第 1 个被正式批准治疗 SLE 的生物制剂。
风湿学界治疗 SLE 使用最早的生物制剂是抗 CD20 单抗（rltuximab，利妥昔单抗）。国外有大量关于使用利妥昔单抗治疗难治性 SLE 的报道，包括顽固性狼疮肾炎、顽固性血小板减少、严重狼疮肌病、大疱性狼疮、狼疮肺泡出血以及儿童狼疮心肌炎等，均取得了较好的结果。我国也有使用小剂量利妥昔单抗（100mg，1 次 / 周，连续 4 周）治疗合并顽固性血小板减少的 SLE 报道，7/10 例治疗反应佳，且治疗有效的患者首次用药后 4 周血小板即升高。国外对于顽固、活动性 SLE 重复使用 B 细胞去除方案（环孢素 750 mg、甲泼尼松龙 125—250 mg、利妥昔单抗 1.0giv，2 周后重复）的报道显示，重复治疗者较单次治疗者缓解率高，且复发时间明显延长。上述临床观察给了风湿科医生极大的鼓舞。然而，近期 1 项使用利妥昔单抗治疗中至重度肾外受累 SLE 的大型随机双盲对照研究结果却令人失望，该试验共入组 257 例患者，观察 52 周，在维持基础免疫抑制剂治疗的同时加用利妥昔单抗 1.0 g，分别于 D1、D15、D168、D182 应用。结果显示，利妥昔单抗和安慰剂在预防或延缓中至重度 SLE 复发上差异无统计学意义。该结果在临床风湿界引起轩然大波，然而，仁者见仁，智者见智，许多学者仍坚持认为利妥昔单抗不失为顽固性 SLE 的药物选择，他们认为该研究的阴性结果是由于试验设计中基础治疗较强，人组患者筛选以及试验终点的选择等因素导致。此外，尽管研究终点结果为阴性，在分析发生 SLE 重度复发时，利妥昔单抗组优于安慰剂组。
BAFF 是 B 细胞表面 BAFF-R 的配体，可促进 B 细胞成熟，维持 B 细胞存活和诱导自身免疫反应。BAFF 产生过多导致免疫耐受异常，使得自身反应性 B 细胞不被清除，发生 SLE 等自身免疫病。美国食品药品管理局于 2011 年 3 月 10 日批准 BAFF 单克隆抗体（belimumab，benlystaTM，贝利单抗）用于治疗 SLE，是迄今为止第 1 个被正式批准治疗 SLE 的生物制剂。2011 年在 lancet 杂志上发表了国际多中心随机安慰剂对照Ⅲ期贝利单抗治疗 SLE 的临床研究，共入组 867 例患者，基础治疗同时随机分为贝利单抗组（10mg/kg，1 mg/kg）和安慰剂组，观察 52 周，结果显示贝利单抗 10 mg/kg 治疗组在减少 SLE 活动评分以及改善补体和抗双链 DNA 抗体等多方面均优于安慰剂低剂量组；病情复发率也低。随后，在 2011 年欧洲风湿病学年会上公布的 1 项贝利单抗治疗 SLE 的为期 6 年的 II 期临床研究结果也显示相似的疗效。上述研究结果足以表明，在常规 SLE 治疗的基础上加用贝利单抗可减少疾病复发率且患者的耐受性良好。
在其他正在进行临床研究的生物制剂中，抗 CD22 单抗，即依帕珠单抗（Epratuzumab）也是有良好前景的药物之一。依帕珠单抗可去除循环血中 40% 一 60% 的 B 细胞。目前发表的 II 期和早期的 III 期临床研究结果均提示该药治疗 SLE 有效，且耐受性较好。抑制 T-B 细胞间相互作用的第 2 信使药物如 CTLA-4（Abatacept）和抗 CD40 单抗曾一度被看好，然而，抗 CD40 单抗临床试验因出现血栓事件被迫中途停止，1 项 Abatacept 治疗 SLE 的多中心随机、双盲、安慰剂对照 IIb 临床试验也未能显示出 Abatacept 具有能阻止 SLE 复发的优势。上述药物治疗 SLE 的临床研究并未停止，进一步的研究会向我们揭示这些药物是否会在 SLE 治疗领域获得一席之地。
固有免疫异常和抗 IFN-α制剂治疗 SLE 是近年来的研究热点。以下几方面充分表明 IFN-α参与 SLE 发病：SLE 患者体内 IFN-α增高，其水平与疾病活动和抗 dsDNA 滴度呈正相关；狼疮易感小鼠暴露于 IFN-α中，肾脏病变较对照组提前出现；IFN-α治疗的肿瘤或病毒感染患者中有 0.15% 一 0.70% 出现 SLE 样症状；IFN-α转基因小鼠出现抗 dsDNA 抗体、循环免疫复合物以及 SLE 样表现。目前有 3 种 IFN 单抗在进行药物临床试验：MEDI-545（Sifalimumab）、rhumabIFN-α（Rontalizumab）和 NNC 0152-0000-0001，均为 I-Ⅱ期，多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，主要观察安全性、耐受性、药代动力学及药效动力学指标。
其他针对炎性细胞因子的生物制剂主要应用于炎性关节病，在 SLE 的研究不多。2006 年 Liang 等发现，给 SLE 样小鼠腹腔内注射抗 IL-6 单抗可抑制抗 ds—DNA 的产生，并阻止严重肾损害的发生。2010 年美国发表抗 IL-6 单抗治疗 16 例轻至中度活动性 SLE 的 I 期临床研究结果提示，用该药治疗后患者疾病活动性显著改善，关节炎好转，且循环浆细胞减少，47% 的患者抗 dsDNA 减低。但该药可导致剂量依赖性中性粒细胞减少，且有 11 例发生感染。因此 Tocilizumab 有希望成为 SLE 生物靶向药物。
有人说，风湿病的治疗已经进入生物制剂的年代，当我们对生物治疗的疗效感到振奋时，也发现了它所带来的一些问题，如感染和诱导其他自身免疫病发生等不良反应。因此，正如糖皮质激素一样。生物制剂是一把双刃剑，我们应该学会如何正确地应用。时至今日，传统药物仍是风湿免疫病治疗的首选，掌握生物制剂使用的指征，合理使用，方能给患者带来最大的受益。
治疗红斑狼疮中西医各有所长 上一篇 |下一篇 新生儿红斑狼疮一例
热门话题
- 装修住房可诱发红斑狼疮2011-05-10
- 系统性红斑狼疮之病例分析2011-10-11
- 红斑狼疮的诊断标准2011-05-10
- 为什么称红斑狼疮2011-05-10
- 捕捉系统性红斑狼疮复发的蛛丝马迹2011-05-10
- 血小板减少与系统性红斑狼疮的鉴别 2012-01-16
- 盘状红斑狼疮的临床特点2011-05-10
- 九成红斑狼疮患者有关节肿痛2011-05-19
- 面部单纯疱疹与红斑狼疮的区别2011-05-10
- 血沉增高是否是红斑狼疮诊断标志2011-05-10
-
医生姓名：刘伏友
所在科室：肾内科
工作医院：中南大学湘雅二医院
专业职称：主任医师
擅长疾病： 腹膜透析、各类肾病、慢性肾功能衰竭、尿毒症、血液...
湘公网安备 43010502000198号