病史及入院情况

　　患者男性，60岁，主因发现乙肝表面抗原（HBsAg）阳性25年，乏力、尿黄2周，加重3天入院。

　　病史

　　患者25年前因乏力检查发现HBsAg、HBeAg及HBcAb阳性，肝功能异常，被诊断为“慢性乙型肝炎（CHB）”，口服中药保肝治疗，肝功能基本恢复正常。此后间断体检，肝功能维持正常，未系统接受治疗。3年前再次体检时，甲胎蛋白（AFP）为280 ng/ml，肝功能正常，在“北京协和医院”接受影像学检查，未见明显异常，口服多烯磷脂酰胆碱胶囊（易善复）后，AFP逐渐下降并恢复正常，遂未再诊治。

　　2个月前在我院检查，丙氨酸氨基转移酶（ALT）为73 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）为48 U/L，碱性磷酸酶（ALP）为89 U/L，γ谷氨酰转移酶（γ-GT）为78 U/L，白蛋白（ALB）为40.4 g/L，总胆红素（TBil）为32.4 μmol/L，直接胆红素（DBil）为8.0 μmol/L。 HBsAg、HBeAb及HBcAb均阳性。乙肝病毒（HBV）DNA<500 copies/ml。B超显示肝脏弥漫病变。

　　患者2周前无诱因出现乏力，尿色加深如浓茶色，大便颜色变浅。3天前，上述症状加重伴明显食欲下降，厌油食，曾出现恶心、呕吐少量胃内容物1次。在“武警总医院”检查的ALT为889 U/L，尿胆红素（+），尿胆原（+++）。血常规中的白细胞总数为6.89×109/L，中性粒细胞为63.7%，红细胞为4.44×109/L，血红蛋白为149 g/L，血小板（PLT）为99×109/L。

　　患者来我院门诊就诊，以“CHB，ALT升高原因待查”被收入院。

　　患者患病以来无发热，无明显皮肤瘙痒，无齿龈出血及鼻衄。近1个月体重下降约7.5 kg。近1年体检发现血糖升高，2个月前在我院住院诊断为“2型糖尿病，周围神经病变，周围动脉硬化症”，并口服二甲双胍、阿司匹林。

　　患者饮酒30年，每日饮100 g白酒（56度），折合酒精约45 g/d。已戒酒3年，现偶尔饮啤酒少量。吸烟30年，10～20支/日。经常在外就餐。否认食物、药物过敏史。无输血、手术史。其兄弟4人均为CHB患者。

　　入院体检

　　入院体检显示，体温为36.2℃，血压为120/80 mmHg，发育正常，神志清楚，对答切题。全身皮肤、黏膜轻度黄染，未见出血点及皮疹，蜘蛛痣及肝掌（+）。浅表淋巴结未触及肿大。巩膜轻度黄染。

　　双肺呼吸音清晰，心率为66次/分，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。周围血管征阴性。腹部平坦，无腹壁静脉曲张，全腹软，剑突下偏右压痛（+），无反跳痛及肌紧张。莫非征阴性，麦氏点压痛阴性。肝肋下2 cm，剑突下4 cm，质Ⅱ度，表面光滑，轻触痛。脾肋下未及。肝上界位于右锁骨中线第Ⅴ肋间，肝区轻度叩击痛。腹部移动性浊音阴性。双肾区无叩痛。肠鸣音4次/分，腹部无血管杂音。脊柱无畸形，双下肢无水肿，扑翼样震颤阴性。

　　入院诊断： ① CHB；②药物性肝损伤？③酒精性肝病；④ 2型糖尿病，周围神经病变；⑤ 周围动脉硬化症。

入院后病情进展、诊治经过及随访结果

　　入院后，患者乏力、尿黄、食欲减退持续，并出现腹胀、双下肢水肿。积极全面检查后发现胆红素水平进行性升高，凝血酶原活动度（PTA）降低， 胆固醇和ALB降低，PLT逐渐减少（图1）。影像学检查提示，肝硬化，肝内多发肝硬化结节，脾大，腹水，S4、S8段被膜下小的早期强化病灶。

　　HBsAg、HBeAb及HBcAb均阳性，HBV DNA为9.07×105 copies/ml， AFP为246 ng/ml，癌抗原199为978.2 KU/L， 癌胚抗原正常。 其他病毒感染检查指标均阴性。甲状腺功能、自身抗体、电解质未见异常，便潜血（-）。

　　治疗措施包括：恩替卡韦抗病毒治疗（4周后 ，HBV DNA<500 copies/ml）；保肝，利胆，促进肝细胞再生，改善肝脏微循环；加强支持治疗，补充新鲜血浆、白蛋白；调整胰岛素剂量，控制高血糖，利尿，预防感染，抑酸，保护胃黏膜，促进胃动力等对症治疗。

　　患者症状及辅助检查结果无明显改善，PTA为36.5%，ALT为61 U/L，AST为68 U/L，ALB为40.4 g/L，TBil为310.4 μmol/L， DBil为188.0 μmol/L，AFP为246 ng/ml，PLT为60×109/L（图1）。

　　患者多次接受血浆置换治疗，各项指标仍无好转，黄疸进行性加重，转入外科治疗，于发病后第43天接受全麻下原位肝移植术。术前诊断：① CHB，慢加急性肝衰竭（晚期）；② 肝硬化，肝功能失代偿期，腹水，低蛋白血症；③ 酒精性肝病；④ 2型糖尿病，周围神经病变；⑤ 周围动脉硬化症。

　　术中无肝期应用抗乙肝人免疫球蛋白（HBIG，4000 IU，静注）；术后为2000 IU，qd，肌注，10天；随后改为800 IU，肌注，3次/周；再以后改为800 IU，肌注，1次/10日（根据HBsAb监测结果调整用法）。

　　肝移植后监测患者肝、肾功能及血脂、血糖、血常规、AFP、HBsAb滴度、HBV DNA及他克莫司血药浓度变化。给予支持、保肝、抗病毒治疗、抗排异反应及对症治疗。

　　患者肝功能迅速改善，术后1个月肝功能完全恢复正常，术后6个月恢复正常生活和工作。定期复查，HBV DNA<500 copies/ml，HBsAb>100 U/L，他克莫司血药浓度维持在正常范围内。

入院后及术后随访辅助检查结果

　　腹部超声 入院第2天检查显示肝硬化伴脂肪肝，门脉扩张。入院第14天检查发现右肝肝包膜处可见2～3个中等偏强实性回声，最大0.7 cm；脾脏为11.8 cm×3.2 cm；门静脉主干内径为1.5 cm；肝前可见直径为1.7 cm无回声区，腹腔内直径为4.6 cm无回声区。超声诊断为肝硬化伴腹水，右肝内实性回声待查[肝细胞癌（HCC）？]。入院第30天检查显示肝硬化，肝内回声结节状，胆囊增大，壁双边，脾不大，腹水，未及胸水。肝移植术后1年检查显示肝移植术后，肝内小钙化灶，胆囊切除术后。

　　腹部CT（入院第7日） 肝硬化改变。

　　腹部核磁检查（入院第20日） 肝硬化，肝内多发肝硬化结节，脾大，腹水，S4、S8段被膜下小的早期强化病灶，请严密随诊。

　　组织学检查 肝脏切除标本大体检查显示，肝脏色泽暗红，表面粗糙，多发结节，质地偏硬，切开病肝，未见确切肝脏占位病变；组织学检查显示，肝组织呈结节性肝硬化表现，大部分肝组织淤胆，灶片状脂肪变性，部分区域肝组织变性、坏死，仅见小胆管增生，未见肿瘤性病变；慢性胆囊炎；供肝（小块肝组织）组织学检查显示，肝组织结构大致正常，少数肝细胞变性，部分中央静脉及肝窦扩张、充血，汇管区少数淋巴细胞浸润，被膜下可见灶状中性粒细胞浸润。

转氨酶升高原因：是嗜肝病毒感染，还是药物或酒精所致？

　　患者本次入院为急性发病，有乏力、尿黄及消化道症状，ALT明显升高。因此，其ALT升高原因可能包括以下三种。

　　1. 嗜肝病毒感染 患者为中老年男性，25年前发现HBsAg（+），肝功能异常，有乙肝家族史。2个月前在我院检查HBsAg、 HBeAb及 HBcAb阳性，肝功能异常，HBV DNA<500 copies/ml，ALT为73 U/L，AST为48 U/L，ALP为89 U/L，γ-GT为78 U/L，ALB为40.4 g/L，TBil为32.4 μmol/L，DBil为 8.0 μmol/L。B超提示肝脏弥漫病变。故患者CHB诊断明确。CHB患者在病毒复制时可出现ALT升高。入院后须行HBV DNA检查，必要时及时进行抗病毒治疗。患者有经常在外就餐史，本次为急性发病，有明显乏力及消化道症状，尿色加深，应注意有无粪口途径传播的甲肝病毒、戊肝病毒感染引起的急性病毒性肝炎。

　　2. 药物性肝损伤 患者2个月前诊断为“2型糖尿病”，开始口服二甲双胍。该药常见不良反应有腹泻、恶心、呕吐、胃胀、乏力、消化不良、腹部不适及头痛，体重减轻；个别患者出现的乳酸性酸中毒可造成肝损伤。患者体重减轻可能与该药有关，目前不能除外药物引起的肝损伤。嘱患者立即停止口服降糖药物。

　　3. 酒精性肝病 患者有30年的饮酒史，折合酒精摄入量符合酒精性肝病诊断标准。目前虽已戒酒3年，但偶尔喝少量啤酒。2月前ALT、AST及γ-GT异常，故酒精性肝病诊断成立。但患者近期无大量饮酒史，单纯酒精引发肝脏损伤的可能性不大。

AFP升高，肝内多发结节:是炎症还是肿瘤？

　　原发性HCC患者血清AFP常大于400 ng/ml（放免检测）。肝硬化活动期及急性肝细胞坏死时AFP也升高，若持续时间较短，提示肝细胞修复和新生；若持续时间长，应警惕肝有癌变可能。一些其他消化道肿瘤也可导致AFP升高。

　　该患者3年前曾出现过短暂的AFP升高，未经特殊处理降至正常。在本次肝衰竭进展过程中，AFP持续处于较高水平；肝脏影像学检查在短期内变化也较大，由起病时单纯的肝硬化，迅速出现肝包膜下的中等偏强实性回声；磁共振检查提示肝硬化，肝内多发肝硬化结节，被膜下小的早期强化病灶。患者CHB病史25年，不能完全排除HCC，但非常欣慰的是术后病理学检查未发现癌变，因此AFP和影像学变化可能由肝细胞修复再生活跃所致。

确定诊断：慢性乙型肝炎，肝硬化，慢加急性肝衰竭（晚期）

　　在我国，肝衰竭的主要原因是病毒性肝炎。根据肝衰竭病理组织学特征和病情发展速度，可将肝衰竭分为急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭（在慢性肝病、肝硬化基础上，2周内出现肝衰竭临床表现）和慢性肝衰竭。

　　肝衰竭诊断标准为患者有或无慢性肝病、代偿期肝硬化病史，急性起病，临床出现极度乏力，并有明显厌食、腹胀，频繁恶心、呕吐等严重消化道症状和（或）腹水。辅助检查提示PTA<40%，有明显出血倾向，且排除其他原因；有短期内黄疸进行性加深（TBil>171 μmol/L或每天升高≥17 μmol/L）或≥Ⅱ级肝性脑病。

　　根据患者临床表现严重程度和PTA降低程度，可将肝衰竭分为早期（30% < PTA < 40%)、中期（20% < PTA < 30%）和晚期（PTA < 20%）。        

       患者有CHB及酒精性肝病病史，发病前2个月体检B超显示为肝脏弥漫病变；ALT为73 U/L，AST为48 U/L，ALP为89 U/L，γ-GT为78 U/L，ALB为40.4 g/L，TBil为32.4 μmol/L，DBil为8.0 μmol/L。 HBsAg、HBeAb及HBcAb均阳性，HBV DNA<500 copies/ml。提示CHB病情基本稳定。

　　患者本次发病以乏力、尿黄为主要症状，并有明显厌食、腹胀，恶心、呕吐，2周内出现PTA<40%，黄疸进行性加深。辅助检查提示，① 高胆红素血症，TBil最高达567 μmol/L；② 低PTA，最低为12%；③ 血清转氨酶水平先高后低，转氨酶、胆红素分离；④ 血胆固醇水平明显降低，血糖减低，同时PLT、ALB也明显降低，前白蛋白（pA）因半衰期短，其降低尤其明显。

　　因此，诊断慢加急性肝衰竭证据充分，病因为CHB，肝硬化。患者在病程中出血倾向不明显，并发症不多，但PTA逐渐降低，经历了慢加急性肝衰竭由早期、中期发展到晚期的历程。

肝衰竭：内科综合治疗是基础，病因治疗是关键

　　目前，针对肝衰竭的内科治疗尚缺乏特效药物和手段，主要针对不同病因采取相应的综合治疗措施，并积极防治各种并发症。

　　一般支持治疗主要包括给予高糖、低脂、适当蛋白质饮食，保证总热量供应；适当补充白蛋白或新鲜血浆，纠正低蛋白血症，并补充凝血因子。抗炎保肝治疗主要是应用甘草甜素类药物、腺苷蛋氨酸及还原型谷胱甘肽。减少肝细胞坏死、促进肝细胞再生应用促肝细胞生长因子及前列腺素E。免疫调节治疗主要应用胸腺素α1。

　　针对病因采取措施是肝衰竭治疗的最关键因素，例如对药物性肝衰竭患者，应停用致肝损害药物；对HBV DNA阳性的肝衰竭患者，应尽早使用核苷类似物（NA）。

　　该患者入院后经积极全面的内科综合治疗，症状及主要肝衰竭指标无好转迹象。入院第2天检查发现2个月前相对静止的HBV DNA死灰复燃（HBV DNA为9.07×105 copies/ml），立即开始选用强效、快速的药物进行抗病毒治疗，用药4周后，HBV DNA<500 copies/ml，表明抗病毒治疗及时有效，但是对于该患者，由HBV触发的级联反应强大而猛烈，肝细胞坏死不可逆转，去除病因已难以奏效。

肝衰竭:人工肝支持疗效待考量，适时肝移植可扭转乾坤

　　人工肝治疗机制是基于肝细胞的强大再生能力，通过体外的机械、理化和生物装置，清除各种有害物质，补充必需物质，改善内环境，暂时替代衰竭肝脏的部分功能，为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件或等待机会进行肝移植。人工肝支持系统分为非生物型、生物型和混合型。非生物型人工肝方法最常用的是血浆置换，是目前在临床广泛使用的方法。随着肝移植外科技术、免疫抑制治疗方案及围手术期处理水平的日趋成熟，肝移植患者术后生存率和生存质量不断提高。肝移植是目前治疗晚期肝衰竭最有效的治疗手段。各种原因所致的中晚期肝衰竭均为肝移植适应证。

　　该患者在内科综合治疗的基础上多次接受血浆置换治疗，但是临床转归未获逆转，胆红素进行性升高，PTA逐渐减低，慢加急性肝衰竭由早期发展到晚期，说明人工肝治疗的局限性。当然，该患者接受血浆置换治疗的介入时机较晚（病后24天），这可能影响了疗效。

　　在今年的第61届美国肝病研究学会（AASLD）年会上，有研究者报告的以生存率为研究终点的前瞻性多中心、随机对照HELIOS研究提示，对于慢加急性肝衰竭，以去除毒素为主的非生物型体外肝脏支持系统不能显著提高生存率，仅能改善终末期肝病模型评分（MELD）>30分及合并Ⅰ型肝肾综合征患者的生存率。因此，今后可在进行非生物型人工肝脏支持系统治疗前，筛选适合的肝衰竭患者。

　　该患者及时接受了肝移植，PTA迅速提升，胆红素直线下降，其他肝功能指标也迅速改善（图1）。肝移植扭转乾坤，让衰竭的肝功能“起死回生”，可谓柳暗花明又一村。

图1  患者白蛋白、前白蛋白、凝血酶原活动度及血小板计数的变化（A）和转氨酶、胆红素的变化

抗病毒是预防肝移植术后乙肝复发策略的基础

　　肝移植术后乙肝复发 机制主要包括：① 病毒 乙肝复发的病毒主要源自血循环中残留的病毒颗粒、肝外组织中病毒储存池及HBcAb（+）的供肝；② 移植前病毒复制水平 移植前HBsAg与移植后HBV复发密切相关，移植前HBV DNA（+）且HBeAg（+）的患者，术后1年乙肝复发率为100%，仅HBV DNA（+）患者术后乙肝复发率也高达92%；③ 应用免疫抑制剂可增加病毒感染危险；④ HBIG及抗病毒药物应用所引发的病毒突变株。

　　为预防肝移植术后乙肝复发，移植术前应尽可能降低HBV复制水平；移植术中可用HBIG中和循环中的HBV，保护供肝；移植术后持续口服抗病毒药物,抑制HBV复制，维持HBsAb滴度，减少激素使用，合理使用免疫抑制剂。

　　防治措施主要包括被动免疫（应用HBIG）、抗病毒治疗（应用NA）和主动免疫（应用乙肝疫苗）。

　　该患者在肝移植术前接受抗病毒治疗，有效控制了HBV复制；在术中的无肝期以及术后接受HBIG 注射，使HBsAb滴度维持在期望值范围内（术后前3个月>500 U/L，术后3～6个月>300 U/L，6～12个月>200 U/L，1年后>100 U/L）；术后长期口服NA。

    北京大学人民医院肝病科 北京大学肝病研究所 李晓波 吕飒 王豪 魏来