病理学：

　　PCNSL由密集的、单克隆增殖的淋巴细胞组成的血管聚集型肿瘤，通常分类是大B细胞或免疫母细胞型，并且免疫表型是来源于B细胞[1,4]。CT和MRI显示这种肿瘤是具有浸润性的，可以从原发病灶发展到有完整血脑屏障的脑组织。90%以上的PCNSL病灶都累及脑实质，其中50%以上病例是多发性的[1-5]。

　　肿瘤通常是在脑室周围，并且可能包含室管膜细胞，如果靠皮层表面，可能扩散到蛛网膜。蛛网膜病灶可见于邻近脑实质的类型，或更易广泛浸润（阳性细胞形态的）的类型，约30%的患者可发生蛛网膜浸润。眼部浸润可独立发生于10%~20%的PCNSL患者。眼部损害作为PCNSL的最初表现比较少见，脊髓实质损害作为PCNSL的原发病灶或继发病灶更罕见。

　　症状表现：

　　由于PCNSL多病灶的特点，患者可表现出多种症状，诊断时最常见的主诉是局灶性的神经功能缺失（例如，偏瘫，语言障碍），发生率大于50%[1,2]；精神状态改变（例如，记忆力障碍或精神混乱）和颅内压增高（例如，头痛、呕吐），每种症状发生率约33%。癫痫仅发生于<10%的患者；累及眼部的患者，约50%出现症状（如视物模糊或飞蚊症）；如果累及脊髓，患者会主诉颈背疼痛或发生脊髓病。

　　神经影像学在PCNSL的诊断和疗效评价中都非常重要[1，5]。CT扫描显示PCNSL与正常脑组织相比通常是等密度或高密度并且有强化。MRI扫描，T1和T2加权相显示多为等密度或低密度影并且有强化。但是，一些肿瘤CT或MRI扫描并不强化，因此可能给诊断造成迷惑或延误诊断[6]。值得强调的是，PCNSL的影像学会被先前用过激素（例如，地塞米松）影响，增强会减轻或消失，肿瘤体积会急剧萎缩。

　　初步评价：

　　如前所述，PCNSL患者可表现出各种症状和体征，，包括颅内压增高、局限性神经功能缺失、脑病和精神改变等。建议作胸部X线片的同时作胸腹部和骨盆CT检查。可以考虑做全身PET扫描，并可替代CT、骨髓检查和睾丸超声检查，但是PCNSL患者使用PET的数据目前比较缺乏。尽管PCNSL在影像学与其他颅内占位病变类似，但是其CT和MRI的许多特点可高度提示淋巴瘤。这些特点包括脑室周围的破坏，环状增强、多发病灶、较同样大小的转移瘤和胶质瘤比较轻的水肿。如果通过MRI扫描高度怀疑PCNSL，除非医学上确诊，一般不主张经验性使用激素治疗。此外如果可以在安全和排除颅内压增高发生脑疝的情况下，腰穿检查脑脊液。

　　尽管这些患者的脑脊液（CSF）中通常有淋巴细胞增多，但是细胞学家很难发现恶性淋巴细胞。然而，利用单克隆的分子标记，如免疫球蛋白基因重组，诊断的结果的阳性率将增加。如果CSF阴性，考虑让患者进行眼科检查，包括用裂隙灯检查，排除明显的恶性葡萄膜炎。

　　除了CSF和葡萄膜的检查，颅内的病灶通常需要脑活检来确诊[7]，（见PCNS-1）。利用免疫组化检测γ或κ链同时或单独检查分子标记物，在鉴别炎性病灶和恶性淋巴瘤很有价值。即使有这些标记，活检有时也会发生假阴性，特别是当患者先前用激素治疗过。因此，如果活检不能确诊，我们建议逐渐减量停用激素后，进行临床和影像随访患者。如果淋巴瘤复发，应该在使用激素前重新活检。此外，如果如果已经作活检不能确诊淋巴瘤，并且患者无激素治疗史，应考虑其他诊断（如，炎症反应）或推荐再次活检。

　　治疗

　　激素治疗

　　激素可以溶解PCNSL，并改变肿瘤在CT和MRI的影像学表现。对怀疑PCNSL的患者推荐在获得诊断性组织前应不用或慎重使用激素。激素不仅可改变CT和MRI（降低增强和肿瘤的大小）表现，还影响活检组织的组织学特点，难以进行病理学确诊[4]。利用激素治疗后KPS评分可迅速提高。如果患者颅内压严重增高或有可能发生脑疝时可以给予激素治疗。

　　立体定向活检

　　与侵袭性星形细胞瘤和其他胶质瘤不同，PCNSL的手术目的比较保守，以最小的损伤获取诊断性组织而不进行常规的大范围切除[1,2,8-10]。目前，大多数医师推荐立体定向活检作为外科的首选[7]。这种选择的依据来自大量临床研究，这些研究表明完全切除肿瘤或广泛次全切除与仅进行立体定向活检相比，患者并没有明显的生存获益。并且，广泛的切除有相当大的术后神经功能缺失的风险。

　　放射治疗

　　放射治疗（Radio therapy, RT）仍然是PCNSL的一种方法。早期研究表明这种肿瘤对放疗敏感，利用3000cGy~5000cGy的剂量，可以完全或部分缓解。然而，这种反应是短暂的，通常患者在1个月内复发。这些发现促使RTOG设计了在41例非AIDS的PCNSL患者进行4000cGy全脑放疗（WBRT）加2000cGy增强放疗的剂量强化研究[10]。患者的中位生存期只有12.2个月，肿瘤通常在增强放疗的部位复发。DeAngelis(1995)和其他研究者也强调大剂量放疗的疗效局限性[2,11,12]。因此，目前推荐的放疗总剂量是24～36Gy，每次剂量是1.8~2.0Gy（全脑），不需要加强放疗（见BRAIN-C）。然而，年龄大于60岁的患者不推荐放疗。有眼内淋巴瘤的患者，放疗可以作为一种治疗的选择。眼内化疗也非常有效（category 2B）。

　　化学治疗

　　通常，以甲氨蝶呤（Methotrexate, MTX）为基础的化疗方案明显优于无MTX的方案[1,2,13]。大多数无MTX的方案以CHOP方案为基础，可以将环磷酰胺（CTX）与阿霉素（ADM）、长春新碱（VCR）或泼尼松合用。与MTX为基础的治疗方案相比，无MTX的化疗方案患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）明显缩短，并且发生神经毒性的危险性增加。CHOP方案治疗效果差的主要原因是CTX和ADM难以通过完整的血脑屏障。

　　放疗和化疗的时机

　　RT应该作为一线治疗的一部分与化疗联合应用，还是在仅应用于特定患者或仅在复发患者中采用仍是目前的主要争议。尽管这些争议还没有定论，许多专家仍建议在最初的化疗后进行放疗[1,2,8,14-16]。RTOG的多中心研究大剂量MTX联合RT与先前报道的单独RT比，患者生存期可延长；迟发的神经毒性仍是这种治疗的风险[17]。Neuwelt和同事（1991）建议为减少放疗引起的神经系统后遗症的发生，RT可在证实肿瘤进展或复发时采用[9]。其他专家则建议仅对50岁以上的患者要慎重进行放疗[2，18]。DeAngelis和同事发现50岁以下的患者很少发生放疗引起的神经毒性损伤[17]。因侧，老年患者应延缓使用全脑放疗以减少神经毒性损害的发生[13]。

　　联合化疗可明显延长PCNSL患者的无疾病生存期和总生存期。单纯放疗的中位生存期约12个月，如果治疗方案中加入化疗的中位生存期可明显延长至30～51个月[1，2，6，10，13，16，18]。这些研究中，放疗前给与化疗，患者可以得到完全或部分缓解。

　　MTX是目前最有效的化疗药物，可以通过静脉或动脉给药。Gabbai和同事（1989）报道了13例患者在放疗前静脉给与高剂量MTX[14]，其中9例完全缓解，4例部分缓解，平均中位生存时间获益超过9个月。DeAngelis和同事放疗前用MTX和阿糖胞苷（Cytarabine, Ara-C）治疗31例PCNSL[2]，平均生存期为42.5个月，其中17例部分缓解，5例病情稳定。Neuwelt和同事（1991）通过动脉给药途径给予MTX联用渗透性血脑屏障破坏药物环磷酰氨（Cyxlophosphamide, CTX）及甲基苄肼（Procarbazine, PCZ）治疗16例患者[9]，在所有患者中，在疾病进展前不做放疗（最终16例中有9例做放疗）。化疗后13例患者完全缓解，3例部分缓解，中位生存期为44.5个月。对未做放疗的患者进行神经心理随访，结果显示其认知能力稳定。Gavrilovic和同事（2006）放疗前给予大剂量MTX（静脉或动脉），与长春新碱（Vincristine, VCR）、PCZ联用，Ara-C巩固治疗57例患者，中位生存期是51个月， 60岁以下确诊的患者平均生存期更长一些。

　　PCNSL治疗流程

　　分步检查Staging Workup

　　一旦PCNSL的诊断确立，患者应该进行完整的分步检查。检查包括完整的CNS评价（如果以前未做过这些检查），裂隙灯眼部检查，如果可能特别是当CSF检查阳性和/或有脊髓症状时，做腰穿和脊髓MRI扫描。因为HIV相关性PCNSL与免疫功能良好患者的预后和治疗完全不同，应进行HIV的血液检查。通常认为胸部X线，胸腹部和骨盆CT，体格检查，完整的血液检查（包括血细胞计数、血小板检查、肝功检查等）可以排除其他系统的累及。经活检证实PCNSL并伴有神经症状的患者再通过一些特异性的检查，如CT扫描、镓扫描或骨髓活检发现隐蔽的系统性淋巴瘤的情况非常罕见。因此，除非有临床表现才需要做这些特异性的检查。以下影像检查可以考虑，如老年男性患者做睾丸超声检查或做PET全身扫描。尽管全身PET检查可以替代CT、骨髓检查和睾丸超声，PET在PCNSL的应用病例数据比较缺乏。

　　放疗前与放疗后化疗比较

　　一旦PCNSL的诊断明确，应尽早开始治疗。与放疗后化疗相比，许多理论依据更强调放疗前化疗。有证据表明一些化疗药物，如MTX和CDDP放疗前应用比放疗后应用神经毒性小。此外，因为肿瘤最大程度破坏血脑屏障，而放疗后肿瘤体积萎缩，部分修复并关闭血脑屏障，因此化疗药物在放疗前比放疗后更容易进入CNS。此外，放疗前化疗可以排除因放疗导致的对化疗疗效的影响。

　　大剂量MTX

　　临床采用了多种化疗方案和化疗药物[128,129,132]。大剂量MTX(≥3.5g/m2)是治疗PCNSL最有效的药物，多种化疗方案中都有MTX。许多生物医学文献报道Ⅰ期和Ⅱ期临床试验表明，与单纯放疗相比，化疗前放疗可延长患者的中位生存期[137]。许多临床研究都采用放疗前化疗，结果表明老年患者或KPS评分很低的患者化疗疗效不佳。

　　统计学依据

　　比较健康的患者（KPS评分≥40或肌酐清除率≥50mL/min）,通常推荐放疗前化疗；最常用大剂量MTX为基础的化疗方案。系统性化疗后是否需要放疗取决于疾病对化疗的反应性（是否发生完全缓解）和化疗放疗肿瘤医师的临床诊断。WBRT可以增加神经毒性，特别是60岁以上的老年患者，在最初的治疗中可以保留。

　　因为系统性化疗药物难以透过葡萄膜，如果患者有恶性葡萄膜炎，眼球的放疗是标准的治疗手段。然而，有文献报道大剂量MTX可以治疗患者的眼淋巴瘤 [19]。因此，无症状的眼球侵犯的PCNSL患者，合理的治疗方案是延迟进行眼球放疗，检测大剂量MTX是否有效。眼球内注射化疗也是一种治疗手段。如果患者脑脊液中发现恶性淋巴细胞增多，可以直接鞘内（可以通过SRVC或腰穿）注射给药。

　　对于KPS评分低（<40）或者严重肾功能不全的患者（肌酐清除率≤50ml/min），建议先WBRT快速缓解病情，减轻神经症状，提高患者生存质量，化疗可作为备选方案。对WBRT反应良好并且PS评分提高的患者，如果腰穿或脊髓MRI结果阳性，可考虑作鞘内化疗加局部脊髓RT；如果肿瘤复发可以作全身或鞘内化疗，也可以考虑再次放疗。对于RT治疗无明显获益并且疾病进展的患者，建议进行保守疗法（palliative care）。（见NCCN Palliative Care Guidelines）。

　　疾病进展

　　先采用WBRT治疗并且最终复发的患者，可以再次放疗或进行支持疗法；也可以考虑做化疗（系统或者鞘内）。

　　先采用大剂量MTX化疗而未做RT的患者，复发后选择继续化疗还是放疗取决于最初化疗的反应。如果患者对最初治疗方案有相对长时间的反应（>1年），用同样的或者另外一种以MTX为基础的治疗方案都是合理的[13]。但是，如果系统化疗后无反应或者短期内复发患者，推荐进行WBRT或病灶部位的RT，可以联合或不联合化疗[20]。化疗可作为不适合WBRT患者的备选方案。利妥昔单抗（Rituximab），一种抗CD20单抗，和替莫唑胺对复发的PCNSL都有活性，这些药物可以在老年患者中应用[140-143]。拓扑替康也可以在MTX治疗失败的患者中有效[25,26]。CDDP、Ara-C和DXM联合方案也是有效的[27]。最终，最优的化疗和RT方案依赖于临床研究结果。因此，应鼓励所有患者参与临床研究改善疾病的治疗。

　　作者简介：崔向丽（1978-），女，药学博士，主管药师，主要研究方向：脑胶质瘤化疗与分子靶向治疗。E-mail:cui10@163.com, Tel：010-67098067

　　通讯作者：林松（1962-），男，医学博士，主任医师，主要研究方向：颅脑肿瘤的手术治疗与化疗。E-mail:linsong2005@126.com, Tel：010-67096509

　　参考文献：

　　[1]    Fine HA, Mayer RJ. Primary central nervous system lymphoma. Ann Intern Med 1993; 119(11):1093-1104.

　　[2]    DeAngelis LM. Current management of primary central nervous system lymphoma. Oncology 1995;9:63-78.

　　[3]    Coté TR, Manns A, Hardy CR, et al. Epidemiology of  brain lymphoma with or without acquired immunodeciciency syndrome. J Natl Cancer Inst 1996; 88:675-679.

　　[4]     Traweek ST. Nervous system involvement by lymphoma, leukemia and other hematopoietic cell proliferations. In: Bigner DB, McLendon RE, Bruner JM, editors. Russell and Rubinstein's Pathology of Tumors of the Nervous System. 6 th ed. Arnold Press, 1998:195-237.

　　[5]    Johnson BA, Fram EK, Johnson PC, Jacobowitz R: The variable MR appearance of primary lymphoma of the central nervous system: Comparison with histopathologic features. Am J Neuroradiol 1997;18:563-572.

　　[6]     DeAngelis LM. Cerebral lymphoma presenting as a non-enhancing lesion(s) on CT/MR scan. Ann Neurol 1993;33:308-311.

　　[7]    Abrey LE, Batchelor TT, Ferreri AJ, Gospodarowicz M, Pulczynski EJ, Zucca E, et al . Report of an international workshop to standardize baseline evaluation and response criteria for primary central nervous system lymphoma. J Clin Oncol 2005;23:5034-5043.

　　[8]    DeAngelis LM, Yahalom J, Heinemann M-H, et al. Primary CNS lymphoma: Combined treatment with chemotherapy and radiotherapy. Neurology 1990;40:80-86.

　　[9]     Neuwelt EA, Goldman DL, Dahlborg SA, et al: Primary CNS lymphoma treated with osmotic blood-brain barrier disruption:prolonged survival and preservation of cognitive function. J Clin Oncol 1991; 9: 1580-1590.

　　[10] Nelson, DF, Martz, KL, Bonner, H, et al. Non-Hodgkin's lymphoma of the brain: Can high dose, large volume radiation therapy improve survival? Report on a prospective trial by the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG): RTOG 8315. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992; 23:9-17

　　[11] Chamberlain MC, Corey-Bloom J. Leptomeningeal metastases: 111 indium –DTPA CSF flow studies. Neurology 1991; 41: 1765-1769.

　　[12] Grossman SA, Moynihan TJ. Neoplastic meningitis. Neurol Clin N Am 1991; 9:843-856

　　[13] Gavrilovic IT, Hormigo A, Yahalom J, et al. Long-term follow-up of high-dose methotrexate-based therapy with and without whole brain irradiation for newly diagnosed primary CNS lymphoma. J Clin Oncol. 2006;24(28):4570-4574.

　　[14] Gabbai AA，Hochberg FH，Linggood RM，et al.High-dose methotrexate for non-AIDS primary CNS lymphoma. J Neurosurg,1989; 70:190-194.

　　[15] Hiraga S, Arita N, Ohnishi T, et al: Rapid infusion of high-dose methotrexate resulting in enhanced penetration into cerebrospinal fluid and intensified tumor response in primary central nervous system lymphomas. J Neurosurg 1999; 91:221-230.

　　[16] DeAngelis LM: Primary central nervous system lymphomas. Curr Treat Options Oncol 2001;2 (4): 309-18.

　　[17] DeAngelis LM, Yahalom J, Thaler HT, et al: Combined modality therapy for primary CNS lymphoma. J Clin

　　Oncol 1992; 10:635-643.

　　[18] Freilich RJ, Delattre J-Y, Monjour A, et al: Chemotherapy without radiation therapy as initial treatment for

　　primary CNS lymphoma in older patients. Neurology1996; 46: 435 -439.

　　[19] Batchelor T. Carson K. O'Neill A Treatment of primary CNS lymphoms with methotrexate and deferred radio-therapy: a report of NABTT96-07. J Clin Oncol 2003;21:1044-1049.

　　[20] Nguyen PL, Chakravarti A, Finkelstein DN, et al:Results of whole-brain radiation as salvage of methotrexatefailure for immunocompetent patients with primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23:1507-1513.

　　[21] Wong ET, Tishler R, Barron L, et al. Immunochemotherapy with rituximab and temozolomide for central nervous system lymphomas.Cancer 2004;101:139-145.

　　[22] Enting RH, MD, Demopoulos A, DeAngelis LM, et al. Salvage therapy for primary CNS lymphoma with a combination of rituximab and temozolomide. Neurology 2004;63:901-903

　　[23] Hoang-Xuan K, Camilleri-Broet S, Soussain C. Recent advance in primary CNS lymphoma. Curr Opin Oncol 2004;16: 601–606.

　　[24] Pitini Vincenzo; Baldari Sergio; Altavilla Giuseppe; Arrigo Carmela; Naro Claudia; Perniciaro Francesca Salvage therapy for primary central nervous system lymphoma with (90)Y-Ibritumomab and Temozolomi- -de . Journal of neuro-oncology 2007; 83(3):291-293.

　　[25] Voloschin AD, Betensky R, Wen PY, et al. Topotecan as salvage therapy for relapsed or refractory primary central nervous system lymphoma. Journal of neuro-oncology 86(2):211-215

　　[26] Younes A, Preti HA, Hagemeister FB, et al. Paclitaxel plus topotecan treatment for patients with relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol 2001;12(7): 923-927.

　　[27] Martelli M, Vignetti M, Zinzani P, et al: High-dose chemotherapy followed by autologous bone marrow transplantation versus dexamethasone, cisplatin, and cytarabine in aggressive non-Hodgkin's lymphoma with partial response to front-line chemotherapy: A prospective randomized Italian multicenter study. J Clin Oncol 1996;14:534-542.