一、 糖尿病患者血脂异常的治疗对临床预后的影响

心血管疾病是糖尿病患者的主要死因。国外报告,约75%的糖尿病患者死亡原因为心血管病变。众所周知,血脂异常是心血管病最重要的危险因素。自上世纪90年代以来完成的、采用药物或非药物手段进行干预的多个冠心病一、二级预防研究,均提示随着血清TC或LDL-C水平的下降,冠心病的发病率及死亡率显著降低,但多数研究入选对象为TC和(或)LDL-C水平较高的患者,而糖尿病患者的血脂特征主要表现为血清TG水平升高,HDL-C水平降低,同时伴有TC或LDL-C水平的轻、中度升高。既往也曾开展过以降低血清TG及升高HDL-C水平为干预手段的的临床试验,如退伍军人管理局高密度脂蛋白胆固醇干预研究VA-HIT就是其中最著名的一项。该研究结果证实,通过降低TG和升高HDL-C水平也可明显减少冠心病事件,并可显著改善冠状动脉粥样硬化。但该结果是由于血清TG水平的降低,还是由于HDL-C水平的升高,或两者共同作用所致,目前尚无统一意见。 

在调脂治疗对冠心病一、二级预防的大型临床研究中,4S、CARE、LIPID、WOS、和TexCAPS等5项研究均采用他汀类调脂药,结果一致显示,血清TC或LDL-C水平获得一定程度的下降,均可降低冠心病事件的发生率、死亡率及总死亡率,其中4S和LIPID研究中,总死亡率的下降有统计学意义。4S、CARE及采用吉非贝齐进行的HHS研究入选对象均包括了糖尿病患者。HHS研究结果显示,服药组患者冠心病事件比对照组有所减少,但因事件例数少而未见显著差异。4S及CARE研究结果也显示,在伴有糖尿病的心肌梗死生存者中,进行调脂治疗至少可获得与非糖尿病患者同样的益处。

2004年6月公布结果的中国冠心病二级预防研究(CCSPS)试验对象为4870例有心肌梗死史,TC为170~250 mg/dl,年龄在18~75岁的中国人,采用现代中药血脂康(主要成分为天然复合他汀)进行调脂,平均随访达4年。结果证实与安慰剂组比较,血脂康组的冠心病事件减少45%,冠心病死亡减少31%,急性心肌梗死减少56%,总死亡减少33%(P=0.0003)。在该研究中,有591例患者伴有糖尿病史,研究表明这部分患者的心血管事件发生率是无糖尿病史患者的2~3倍,其中306例服血脂康,285例服安慰剂。结果显示,血脂康组发生的各种临床事件均明显少于对照组;与非糖尿病患者相比,合并糖尿病的患者通过调脂治疗获得的收益更明显。 

虽然上述研究是对糖尿病亚组进行的事后分析,病例数较少,入选条件中对血清TG水平有所限制,但也从一定程度上反映了调整血脂对糖尿病治疗的重要意义。

在糖尿病粥样硬化干预研究“DAIS”中,对象为血清TG、TC水平升高,HDL-C水平降低,LDL-C轻到中度升高的416例男、女2型糖尿病患者。他们服用微粒化非诺贝特或相应的安慰剂,并被随访3年以上。结果显示,非诺贝特组TG下降25%,HDL-C升高7%,TC降低10%,LDL-C下降6%。冠状动脉造影显示,非诺贝特组动脉狭窄减少40%(P<0.017),死亡及其他心脏事件减少23%,但无显著差异。

阿托伐他汀糖尿病合作研究“CARDS”为 随机、双盲、安慰剂对照试验,纳入2838例年龄为40~75岁,糖尿病伴其他冠心病危险因素之一,但无确诊冠心病及脑血管病史的患者。受试者服用阿托伐他汀10~80 mg/天或安慰剂,并被观察2年。主要终点为冠心病事件,次要终点为总死亡及任一血管终点。结果显示,与安慰剂相比,TC、LDL-C、TG分别下降26%、40%、21%,均有显著差异,但对HDL-C无显著影响。主要终点下降37%(P=0.001),总死亡减少27%,接近统计学意义。心血管事件的减少与其他血脂指标、年龄、性别无关。 

非诺贝特干预糖尿病和降低事件的“FIELD”研究,是用非诺贝特调脂干预糖尿病,以临床事件为终点的大型、长期、随机、双盲、安慰剂对照研究。2005年AHA年会上首次公布其结果。该研究纳入9795例糖尿病患者,年龄50~75岁,其中213例伴心血管疾病,4895例服非诺贝特0.2 g/天,4900例服安慰剂,平均随访5年。结果显示,非诺贝特组比对照组主要终点(冠心病死亡及非致死性心肌梗死)危险仅降低11%,无显著差异(P=0.16)。次要终点中所有心血管事件和冠脉重建需求在非诺贝特组分别降低11%(P=0.035)和21%(P=0.003)。非诺贝特组蛋白尿显著减少,因视网膜病变而需接受激光治疗的次数也显著减少。该研究显示,非诺贝特对主要终点冠心病事件发生危险无显著作用。非诺贝特主要通过减少非致死性心肌梗死及冠脉重建的发生来降低总心血管事件危险。此外,非诺贝特显著降低了与微血管相关的并发症。该研究还证实,贝特类药物在冠心病二级预防中未见心血管效益,只有在TC<4.5 mmol/L或LDL-C<3.0 mmol/L时才有明显效益,当TG≥1.7 mmol/L时也显示出有益的趋势(P=0.07)。该研究显示,他汀类药物可降低心血管事件相对危险达49%(P<0.001),贝特类药仅可降低心血管事件相对危险19%(P<0.01),说明他汀类药降低心血管事件危险优于贝特类药,这掩盖了研究中贝特类药的功效。该研究还同时提供了贝特类药与他汀类药长期联用安全性良好的证据。

二、糖尿病患者血脂异常的特点 

糖尿病血脂异常患者突出的表现是血中TG水平升高,HDL-C水平下降。TG水平升高会导致血中富含TG的脂蛋白水平升高,小而密的LDL增多,载脂蛋白A-I(apoA-I)及apoA-II减少,从而导致HDL水平下降,还引起apoC-III增多,脂蛋白脂酶活性下降,凝血VII因子增多,纤溶酶原激活抑制物1(PAI-1)增多,最终使血中组分向促进动脉粥样硬化方向转化。 

近年来日益增多的临床研究显示,TG增加是动脉粥样硬化及冠心病死亡的独立危险因子。目前,对高TG血症的流行病学及临床意义的认识虽有分歧,但临床就应积极处理高TG血症的意见渐趋一致。低HDL-C血症早就确定是冠心病的危险因素,UKPDS及VA-HIT研究结果也显示,提高HDL-C水平对冠心病防治有重要意义。 

糖尿病患者血脂异常的含义较复杂,它不仅表现为量的异常,而且存在质的问题。糖尿病患者LDL可被糖基化。与非糖尿病患者相比,糖尿病患者血中LDL的颗粒较小,结构更致密,这可能与血中过多的TG水平有关。糖尿病患者的糖基化LDL及小而密LDL比自然的LDL更易被氧化,在血中逗留的时间也更久,它们都不易与BE受体相结合进行正常代谢,而易与“清道夫”受体相结合,从而使其具有更强的致动脉粥样硬化作用。这至少部分说明MRFIT研究中显示的结果,无论TC水平如何,糖尿病患者的冠心病发病率都要比非糖尿病患者高2~4倍。糖尿病能使脂蛋白或血管壁中的某些蛋白糖基化,这些糖基化蛋白都有导致动脉粥样硬化的作用,而且这些糖基化的终末产物可使动脉壁发生变化,使之易于发生动脉粥样硬化。糖尿病患者常伴肾病(如微球蛋白尿或肾功能衰竭),其也可能增加动脉粥样硬化危险。 

三、糖尿病患者血脂异常的治疗 

综上所述,糖尿病血脂异常患者应接受积极治疗。UKPDS研究结果显示,影响糖尿病临床预后的主要因素是LDL-C和HDL-C。几项冠心病一、二级预防试验及其糖尿病亚组分析结果显示,降低LDL-C水平可明显改善糖尿病和心血管病患者的临床预后。现有资料显示,他汀类药的疗效远比贝特类药物明显,FIELD研究本身也说明了这一点。因此糖尿病与心血管疾病患者血脂异常的治疗应该是一致的,都应遵循美国胆固醇教育计划ATP Ⅲ及其随后的“更新”意见,还应遵循具有中国特色的中国成人血脂异常防治指南(即将公布),其首要目标均为降低LDL-C。现就几个临床工作中常见的问题论述如下。 

糖尿病可伴高TG、低HDL-C、稍高LDL-C等血脂异常,或LDL-C水平正常。贝特类药正是降TG、升HDL-C,兼有轻度降LDL-C的作用。在此再次强调糖尿病的主要死因是冠心病,而通过调脂治疗防治冠心病的首要目标是降低LDL-C,首选药物是他汀类。根据糖尿病所伴不同类型的血脂异常,其治疗原则有3点:①TG>500 mg/dl(5.65 mmol/L)时应使用贝特类药物,首要任务是降TG以防急性胰腺炎。②TG<500 mg/dl但LDL-C未“达标”时,首要目标是降LDL-C,首选他汀类药;若用他汀类药治疗后LDL-C达标,但TG仍>200 mg/dl(2.76 mmol/L),此时可在他汀类基础上加用贝特类药。FIELD研究显示,非诺贝特与他汀类药长期联用是安全的。③若TG<500 mg/dl且LDL-C“达标”,则应以降非HDL-C作为次要治疗目标,此时可用贝特类药或缓释烟酸。

除特别严重的血脂异常外,一般应选择单药治疗;对轻、中度TC和TG都高的混合性血脂异常,也可先选用血脂康进行单药治疗,因该药中含有明确的他汀成分,同时还含有他汀以外的其他多种有益成分,由此对轻、中度升高的TC有效,对降TG的效果也较一般他汀好,且不良反应少而轻,必要时,谨慎地联合用药也是安全的,但剂量应小,同时应对患者进行严密监测与随访。当他汀类药同贝特类药联用时,应尽量在贝特类药中选择安全性较高的药,如应首选非诺贝特而不是吉非贝齐,随访中除监测ALT,CK,BUN、Cr外,还应询问是否存在肌无力、肌痛等症状,如有明显异常应及时停药。 

无论是他汀类还是贝特类,都应强调用合适的剂量,关注药物的安全性。对仅仅依靠增加一种药物的剂量,通过简单的“强化降脂”来追求进一步降低LDL-C水平的做法,建议医师应慎重考虑。一些大型研究已经显示,盲目大剂量强化降脂的进一步获益甚微,却带来了不良反应增加的风险。

关于脂蛋白a、小而密LDL和CRP等指标的临床意义,因仍存在种种问题,目前在实际临床工作中还处于商榷阶段。 

总之,对糖尿病患者进行调脂治疗非常重要,但应积极而适当,应遵循指南中个体化处理的原则,确定具体的目标值,选用合适的药物及剂量,并坚持随访和监测安全性指标。最后,应强调在保障安全的前提下去争取获得更佳的疗效。