肿瘤已逐渐趋向为一种慢性病患,许多肿瘤不适于根治性手术,这些患者往往要长期内科治疗。而且许多肿瘤需要多次化疗,不可避免地会用到以前用过的药物,如果不能解决耐药问题,势必影响化疗效果,最终导致化疗失败。肿瘤耐药已成为抗肿瘤治疗中一个严峻且迫切需要解决的问题。

　　肿瘤耐药机制复杂

　　肿瘤耐药主要涉及药物摄取减少,排出增多,活化减少,失活增加,DNA损伤修复增加,DNA 甲基化以及信号传导通路异常等多种机制。

　　例如,DNA损伤修复途径增多可导致耐药,MGMT(O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶)是DNA修复途径之一,反映在多种实体肿瘤对烷化剂的耐药中,如能降低MGMT活性可减少耐药。研究发现,小剂量持续给予替莫唑胺(Temodal, TMZ)可通过降低MGMT浓度甚至使其耗竭来减少耐药(图1)。

　　克服耐药有助于提高化疗效果

　　由于肿瘤耐药机制未明,处理比较困难,最好的办法就是预防耐药,因此选择合理的一线治疗方案十分重要。目前临床常用的克服耐药策略中,选择作用机制不同的药物联合(解救化疗方案)最常用。随着肿瘤免疫治疗的发展,使用与现有耐药机制不同的药物,如生物治疗也不失为一种可选方案。

　　有证据显示,在乳腺癌、卵巢癌、结肠癌和CD20 B细胞非霍奇金淋巴瘤中,有效药物的再次应用会为患者带来较好预后。临床中最常见的是再次使用蒽环类药物。研究显示,再次使用蒽环类药物缓解率较高。既往接受过蒽环类药物治疗的转移性乳腺癌患者,使用楷莱再次治疗有效率为22%~33%,使用楷莱加吉西他滨治疗有效率为36%~58%。因此,在有效的患者中再次使用同类药物是一种合理选择,但是要注意防范药物累积毒性。

　　总之,肿瘤耐药是导致化疗失败的主要原因。目前临床上主要通过改变常规治疗方案或使用作用机制不同的药物来克服耐药。在血液肿瘤中,通过提高肿瘤化疗的强度,提高化疗药物剂量也是克服耐药的途径之一。