氟尿嘧啶是在1957年根据一定设想而合成的第一代抗代谢药，是目前应用最广的抗肿瘤药物，在肿瘤内科学中占有重要的地位。

　　本药疗效虽好，但是毒性也大，可引起严重的消化道反应和骨髓抑制。为了降低毒性，提高疗效，研制了大量的衍生物，对肿瘤的治疗起到了积极的作用。

　　现就氟尿嘧啶及目前常用的衍生物做一简单的介绍。

　　5-氟尿嘧啶（5-Fu）

　　（1）合成原理：

　　1957年由Duschinsky等合成，同年由Curreri及Ausfield首先试用于临床。

　　C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解；

　　氟化物的体积与原化合物几乎相等，分子水平代替正常代谢物。

　　（2）作用机制及体内过程：

　　5－FU在体内先转变为氟尿嘧啶核苷（5－FUR）及氟尿嘧啶脱氧核苷（5-FUdR），它们进一步转变为相应的一 、二、三磷酸核苷和脱氧核苷（5-FUdRP）。5-FUdRP可抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶（Thmidylate synthetase，TS）活力，从而阻断dUMP甲基化形成dTMP的过程，产生“无胸腺嘧啶死亡（thamihe-less death）”，使细胞增殖停止于S期（DNA合成期）而死亡。在体内还可代谢为三磷酸氟尿嘧啶，并以伪代谢物的身份参与RNA的合成，从而干扰RNA的正常生理功能。

　　RNA中以rRNA含量最多，5-FU参与RNA合成后，即可抑制内切酶催化反应，使rRNA前体物45S不能转变为正常的28S及成熟的18S产物，mRNA的功能（包括转录及翻译功能）亦均受到干扰 。在肝及其他组织中可为二氢尿嘧啶脱氢酶（dihedrouridine dehydrogenase）首先代谢为5-氟二氢尿嘧啶（5-fluoro-dihydrouracil），而后进一步代谢为α-氟-β-丙氨酸（α-fuoro-β-alanine）、尿素及CO2（60％～80％）。

　　5-FU进入人体内后主要经肝脏代谢分解，其主要代谢产物为尿素。

　　（3）5-Fu适应症

　　消化道肿瘤（包括结直肠癌、胃癌、原发性和转移性肝癌、胆道系统肿瘤和胰腺癌）；

　　浆膜腔癌性积液的腔内化疗；

　　原发性支气管肺腺癌的辅助治疗和姑息治疗；

　　乳腺癌。

　　（4）用法用量：

　　5-Fu用法用量-结直肠癌：

　　mFOLFOX6：

　　奥沙利铂 85 mg/㎡ civ2h，d1

　　亚叶酸钙 400 mg/㎡civ2h ，d1

　　5-FU400 mg/㎡iv， d1 ，然后1200 mg/㎡/d×2天持续静脉输注（总量2400 mg/㎡，输注46-48h）每2周重复。

　　FOLFIRI：

　　伊立替康 180 mg/㎡civ大于30-90分钟， d1

　　亚叶酸钙 400 mg/㎡civ2h ，配合伊立替康注射时间， d1

　　5-FU400 mg/㎡iv ， d1，然后1200 mg/㎡/d×2天持续静脉输注（总量2400 mg/㎡，输注46-48小时） 每2周重复

　　FOLFOXIRI：

　　伊立替康165 mg/㎡，奥沙利铂85 mg/㎡，亚叶酸钙 400mg/㎡，静脉输注，d1

　　然后5-Fu1600 mg/㎡/d×2天持续静脉输注（总量3200 mg/㎡，输注超过48h） ，第1天开始每2周重复。

　　5-Fu用法用量-胃癌：

　　mFOLFOX6 略

　　DCF：

　　多烯紫杉醇 40 mg/㎡ ivgtt on d1

　　亚叶酸 400 mg/㎡civ2h on d1

　　5-FU400 mg/㎡iv on d1；1000 mg/㎡civ24h on d1-2

　　顺铂 40 mg/㎡ivgtt on d3

　　每14天循环一次

　　ECF：

　　表柔比星 50 mg/㎡ivgtt on d1

　　奥沙利铂 130 mg/㎡ivgtt on d1

　　5-FU200 mg/㎡civ24h d1-21

　　每21天循环一次

　　5-Fu 用法用量-乳腺癌：

　　FAC：

　　5-FU 500 mg/㎡IV d1 、8 or d1 、4

　　阿霉素 50mg/㎡IV d1（或用72h持续静注）

　　环磷酰胺 500 mg/㎡IV day 1

　　每21天一个循环，共循环6次

　　CEF：

　　环磷酰胺 75mg/mv PO d1-14

　　表柔比星 60 mg/㎡IV d1、8

　　5-FU500 mg/㎡IV days 1 、 8

　　每28天一个循环，共循环6次

　　CMF：

　　环磷酰胺 100mg/mv PO d1-14

　　甲氨蝶呤 40 mg/㎡IV d1、8

　　5-FU600 mg/㎡IV d1、8

　　每28天一个循环，共循环6次

　　5-氟尿嘧啶 用法用量-胸腹腔注射：

　　500-750mg/次，每周1-2次

　　有效率14-80%，中位有效率30%

　　5-FU广泛用于胃癌结直肠癌、乳腺癌、头颈癌的化疗。化疗缺乏肿瘤选择性，主要不良反应是骨髓、消化系统、CNS以及皮肤不良反应；半衰期短（T1/2 = 10分钟） ，需要持续静脉输注。

　　使用时需同增效剂四氢叶酸（LV）同时使用，不可口服，增加住院费用，影响生活质量。

　　替加氟及优氟啶（UFT）

　　替加氟是5-FU的前体，主要在肝脏内由P450活化产生5-FU，后分布到全身。脂溶性提高，可以口服，毒性小于5-FU。但由于P450酶系广泛分布于肝脏，且个体差异较多，毒性依然较大。

　　优氟啶是由替加氟与尿嘧啶以1:4摩尔分子比例构成的复合制剂。尿嘧啶可阻断替加氟在体内的降解作用，使得肿瘤组织中氟尿嘧啶的浓度明显高于血液及肿瘤相邻正常组织中的药物浓度，提高了抗肿瘤效果。

　　替吉奥

　　唯一可口服模拟静脉滴注且疗效更佳的口服氟尿嘧啶药物，是替代传统氟尿嘧啶药物的首选，胃癌以及其它实体瘤综合治疗的优化选择，安全性高，耐受性好，依从性佳，长期给药成为可能。

　　替吉奥胶囊的组成：

　　吉美嘧啶：强效且竞争性抑制DPD对5-FU的分解，提高血中和肿瘤组织中5-FU的有效浓度和作用时间，并增加肿瘤组织对5-FU的敏感性。

　　奥替拉西钾：口服后Oxo在肿瘤和骨髓组织中分布少，不影响其中的OPRT，对5-FU的抗肿瘤作用几乎没有影响。

　　用法及注意事项（20mg、25mg）：

　　1）用于晚期胃癌、头颈部癌、结直肠癌、乳腺癌。

　　2）联合化疗用法：一天2次，一次40-60mg， 早晚饭后各服一次，连服14天，休息7天，21天为一疗程

　　3）单药化疗用法：一天2次，一次40-60mg， 早晚饭后各服一次，连服28天，休息14天。

　　注意不得与氟尿嘧啶类及其它衍生物合用，合并后可导致严重的血液系统障碍以及腹泻，口腔炎等消化道功能障碍。

　　卡培他滨

　　卡培他滨的结构和作用机制：

　　胸苷磷酸化酶（TP）与肿瘤血管生成因子为同一物质，具有高度的新生血管生成活性及抗细胞凋亡特性。与肿瘤快速恶性生长、肿瘤浸润性生长、患者预后不良相关。

　　卡培他滨直接提高肿瘤细胞内5-Fu的浓度，不良反应较轻，大多数为轻度至中度，且易于处理，无脱发等不良反应，神经毒性发生率低。

　　卡培他滨用法用量-结直肠癌：

　　CapeOX：

　　奥沙利铂 130 mg/㎡ IV 大于2小时，d1

　　卡培他滨 850-1000mg/㎡，每天2次口服，第1-14天，随后休息7天，每3周重复

　　卡培他滨单药：

　　850-1250 mg/㎡，口服，每天2次，d1-14，随后休息7天，每3周重复

　　卡培他滨用法用量-胃癌：

　　CapeOX、卡培他滨单药

　　ECF：

　　表柔比星50 mg/㎡IV on d1

　　顺铂60 mg/㎡IV on d1

　　卡培他滨625 mg/㎡PO BID on d1-21

　　每21天循环一次

　　总结

　　氟尿嘧啶：作用直接，副作用大、口服首过作用明显；

　　替加氟：口服吸收好，可通过血脑屏障，需肝脏活化，作用时间长；

　　替吉奥：低毒高效；

　　卡培他滨：靶向作用，但需三步转化（容易受干扰）。