当精神分裂症患者已经表现出精神症状时，其潜在的神经生物学变化可能早已发生，研究人员发现，精神分裂症患者的颅内腔容积要比正常人小，而颅内腔容积是随着大脑的发育不断变大的，差不多在个体 13 岁时达到最大值，这表明精神分裂症患者的大脑发育可能在 13 岁之前就出现了问题。

研究发现，患者大脑的灰质在发育过程中出现了问题，而白质的体积比较稳定。为了更深入的了解精神分裂症初期的大脑发育情况，研究人员需要进一步进行治疗，尸检，神经影像学以及动物实验等方面的研究。

这些研究表明，精神分裂症的病理生理机制是多因素的。病人在确诊之前，纹状体的多巴胺合成增多已经很明显——在患者表现出前驱期症状时就已经开始发生变化，在症状比较明显时，多巴胺合成已经增多。

患者的认知障碍和阴性症状可能继发于 NMDA 受体功能低下和大脑的轻度炎症，而这两种病理变化可能早于多巴胺合成异常，表明认知和社会功能障碍出现的更早。

尽管对首发精神分裂症患者使用抗精神病药物治疗可有效改善其多巴胺活动过度，但对于纠正 NMDA 受体功能减退或轻度炎症的效果却微乎其微。研究人员认为，在认知和社会功能障碍刚开始发生异常时就采取干预措施比等到出现明显的精神症状再采取措施能取得更好的效果。

前言

精神分裂症的首次发病时间究竟该从什么时候开始算起？是从第一次表现出明确的精神病症状开始，还是从高危精神状态群体（ARMS）出现精神病症状征兆开始，亦或是更早的从认知功能出现下降就开始算起？

这一问题不仅涉及首发精神分裂症的生物学变化，更关乎精神分裂症这一概念究竟该如何定义。

研究人员认为，精神分裂症的最初迹象在青春期早期就已经发生，表现为认知功能的下降。而目前我们直到 ARMS 出现精神病征兆或精神分裂症症状明确出现时才能做出诊断。

因此就精神分裂症的核心内涵而言，研究人员认为首发精神分裂症这一用词并不恰当，我们应当将认知功能下降作为首发症状而不是明确的精神病症状。然而，几乎所有的研究都将精神病症状作为精神分裂症的首发症状。

首发精神症状出现时大脑中发生的变化

显而易见，当精神分裂症患者已经表现出精神症状时，其潜在的神经生物学变化可能早已发生。这一结论基于我们对超过 18000 名个体（包括 771 名初次接受药物治疗的新发病人）进行的神经影像学研究荟萃分析。

研究数据显示，慢性、新发以及初次接受药物治疗的精神分裂症患者有轻微但是明显的颅内腔容积减小。大脑体积的变大决定了颅骨的不断扩展，因此颅内腔容积是随着大脑发育而不断变大的。

大脑体积差不多在个体 13 岁时达到最大值，这表明精神分裂症患者的大脑发育可能在 13 岁之前就出现了问题。

研究人员认为，这些病人在 13 岁之后肯定还存在其他的脑损伤或持续的发育异常，因为该荟萃分析数据表明，从未接受过治疗的病人大脑体积缩小比颅内腔容积缩小更明显，这是因为其大脑白质和灰质都缩小了。

研究数据还表明，慢性精神分裂症患者的灰质体积比初次接受药物治疗的患者减小更加明显，而这两组病人的白质体积减小程度差不多。纵向研究表明，首发精神分裂症患者开始表现出精神病症状后，白质体积并未继续减小。

双生子研究也表明，精神分裂症患者白质体积的减小可能与遗传因素有更大的关联，而并非由疾病本身造成。

与此相反，精神分裂症患者的灰质体积在其开始表现出精神病症状后会继续减小，灰质体积与疾病的预后、吸食大麻、药物使用及病情复发也有很大关联。

因此，尽管一些大脑异常发生在精神分裂症患者发病后，但大脑发育异常肯定在初次表现出精神病症状前就已经持续了很多年，表现为颅内体积和白质、灰质体积的缩小。

白质和灰质的体积变化与首发精神分裂症有什么关联？通过对初治精神分裂症患者的白质纤维束进行纤维束示踪分析，我们及其他研究者均发现患者钩突和弓形纤维束存在异常，提示患者存在轴索或神经胶质损坏和 / 或游离水浓度增加。

各向异性分数可以反映白质纤维的密度和髓鞘的形成，在未经药物治疗的首发作精神病（FEP）患者中，各向异性分数的降低与认知功能障碍有关。初治患者明显降低的各向异性分数可能预示其对随后的抗精神病药物治疗反应不佳。

患者大脑中的白质减少并不是均匀分布的，而是在联合纤维处最明显，如钩突和弓形纤维束，同样灰质的改变也不是均匀分布的。灰质减少最明显的区域是额叶和颞区，包括岛叶，颞上回和前扣带回。

大多数（但不是全部）的纵向研究表明，首发精神症状出现后，灰质损失仍在继续，尤其在额叶和颞区最为突出，这是由皮质变薄（而不是表面收缩）导致的，与病人的临床和认知结局密切相关。

只有少数研究探讨了白质随着时间的推移而发生的变化。最近的两项研究结果大相径庭，一项研究表明，经过抗精神病药物治疗后，患者的白质损伤发生了改善，而另一项研究显示，经过抗精神病药物治疗后，患者的白质损伤更加严重了。

尸检结果显示，白质体积减小与高级额叶皮层和双侧海马少突胶质细胞的减少有关，提示少突胶质细胞的功能障碍可能导致了精神分裂症患者大脑白质的损伤。
首发精神症状出现前大脑中发生的变化

ARMS 指的是精神分裂症的前驱期，其特征表现为认知障碍，情绪改变，焦虑，轻微的精神症状和社会及职业功能的下降。尽管这一概念有助于理解精神分裂症的发展过程，但实际上仅有很少一部分人会继续发展为精神分裂症。

一项关于 ARMS 群体的神经生物学回顾性研究表明，其额叶和颞区体积与精神分裂症患者一样，均发生了缩小，但程度较轻。

关于 ARMS 群体的纵向研究比较少，但仅有的几项研究表明，最终发展为精神分裂症的那部分患者大脑灰质发生了损害，并且主要发生在额颞区。也有研究表明，这部分病人额叶白质的完整性也发生了损害。

有研究者认为，关注 ARMS 群体的认知和阴性症状，对于了解精神分裂症的生物学发育过程很有帮助。事实上，无论 ARMS 群体最终是否会发展为精神分裂症患者，其认知功能基线水平都可以很好的预测患者的预后。

大脑发生变化的原因及其可能造成的影响

想要进一步了解精神分裂症初期大脑发生变化的原因，还需要进一步进行治疗，尸检，神经影像学以及动物实验等方面的研究。

这些研究表明，精神分裂症至少有三个相互作用的病理生理机制，包括多巴胺失调，谷氨酸能神经传递干扰和大脑促炎状态。这些过程相互影响，并极有可能的存在因果关系。

多巴胺系统功能失调

自从 20 世纪 50 年代发现了的氯丙嗪抗精神病药物特性，纹状体多巴胺（DA）转运增加就作为精神分裂症的一个潜在机制而受到广泛关注。

虽然最初的研究都集中在突触后 DA 受体，然而使用 18F-DOPA 作为示踪剂进行的正电子发射断层扫描（PET）研究表明，多巴胺能功能障碍的主要位点是突触前而不是突触后性质的，以 DA 的合成和释放能力升高为特征。

18F-DOPA 的结合能力升高在 ARMS 时期就已经出现，并且可以用来预测临床精神病症状的进一步发展。对发生过 FEP 的药物初治精神分裂症患者进行的研究一致发现其纹状体的 DA 合成增加。

虽然纹状体 DA 合成增加可能是精神症状的共同通路，但目前其与认知症状的关系尚不清楚。在小鼠模型中，纹状体突触后 DA 受体的增加可能在某些方面会导致认知功能障碍，但目前还没有人体试验数据。

N- 甲基 -D- 天冬氨酸受体功能减退

事实上，精神分裂症的某些认知功能障碍可能与不同的神经递质作用有关，包括 N- 甲基 -D- 天冬氨酸受体（NMDAR）/ 谷氨酸系统。研究人员推测，位于皮质初级和次级谷氨酸能神经元之间的 NMDA 受体可能构成了精神分裂症的病理基础。

NMDA 受体的功能损坏，反过来也导致了 GABA 能中间神经元功能的低下。GABA 能中间神经元功能的低下导致对次级谷氨酸能神经元的抑制不足，使它们触发更频繁，但同步性较差，这直接导致了中脑边缘通路多巴胺神经元的过度激发。

这一假说是基于使用 NMDA 受体拮抗剂，如氯胺酮和苯环利定等进行的研究，发现这些 NMDA 受体拮抗剂可以全方位的诱发精神分裂症症状，包括精神病症状，阴性症状以及认知功能障碍。

此外，自身免疫性脑炎患者可以产生一种针对 NMDA 受体的抗体，这些患者会表现出与精神分裂症极其类似的症状。

许多众所周知的危险基因，如 DISC-1、dysbindin，SHANK 和 NRG-1，以及一些新生突变都可以通过影响谷氨酸能神经传递而参与精神分裂症的发生。

在大脑发育过程中的 NMDA 受体通过影响突触可塑性而扮演了重要的角色，突触可塑性是形成更高的认知功能的基础，如学习和记忆等。

NMDA 受体是一种杂四聚体结构，包括 NR1 亚基（必须含有）和两个可变 NR2 亚基，这决定了其生物物理和药理特性。在大脑发育过程中，该受体的亚基组成会发生一次变换，其中一些亚基被结构不同的亚基所取代。

成熟的受体成分具有不同的生理特性，使受体更适于在最佳时机被激发，从而对环境刺激做出迅速反应。

受体在各个脑区变换时机有所不同，并可能与精神分裂症的“危险窗口期”相吻合，“危险窗口期”指的是个人特别容易受到环境影响的一个发展阶段，这些影响包括缺氧，分娩应激，感染或炎症，药物滥用或社会隔离等。

在怀孕期间，胎儿的 NMDA 受体水平增加，使婴儿的大脑容易受到损伤刺激。研究人员猜测，环境危险因素对精神分裂症的影响是通过延迟或阻止特定脑区的 NMDA 受体转换，受体转换不完整可能与疾病最初阶段的认知功能下降有关。

成熟的 NMDA 受体亚基的不完全表达很可能损害长期抑制和增效过程，抑制和增效过程通过加强频繁使用的连接和削弱较少使用的连接而发挥作用。在青春期早期，剪除过程会消除弱连接。

长期缺乏抑制和增强作用，会导致无法将经常使用的连接从那些很少使用的连接中识别出来，剪除过程可能会成为一个随机的过程，从而将重要的连接以及不太相关的连接同时消除。

NMDA 受体的功能降低导致了抑制性 GABA 能中间神经元的功能减退，快闪 GABA 能中间神经元的功能下降阻碍了锥体神经元的同步放电。而神经元的同步活动降低会导致认知过程的受损。

尸检研究一致表明，精神分裂症患者脑中的一种 GABA 能中间神经元——含小白蛋白的枝形细胞是减少的。研究发现精神分裂症患者脑中与 GABA 能神经传递相关的酶，如谷氨酸脱羧酶 (GAD)67 和γ- 氨基丁酸转运蛋白 (GAT)1 均降低。

一项包含 240 例对照者和 31 例精神分裂症患者的尸检研究表明，前额皮层和海马发育及成熟的特点是从 GAD25 逐渐转换为 GAD67 和从 NKCC1 逐渐转换为 KCC2。前者转换导致 GABA 的合成，后者导致从兴奋性神经递质切换到抑制性神经递质。

精神分裂症患者海马中 GAD25/ GAD67 和 NKCC1/KCC2 的比值是增高的，反映了其γ- 氨基丁酸生理机能的不成熟。

这种偏差与 GAD-1 基因启动子区域的风险等位基因的相关。目前尚不清楚 GABA 能中间神经元的这种偏差是继发于 NMDA 受体介导的信号传递缺陷，或者异常的 NMDA 受体信号是对 GABA 能畸变的代偿。

无论何种方式，NMDA 受体功能低下和 GABA 能中间神经元功能下降导致的神经同步活动减少可能共同导致了认知功能障碍，认知功能障碍在首发精神症状出现前十年就已经存在，而且在 FEP 出现后保持相对稳定的状态。

小鼠研究表明从海马到伏隔核的谷氨酸能传入纤维对纹状体多巴胺神经元产生了强烈的兴奋作用，影响了多巴胺能神经元的活性和激发特性。因此，NMDA 受体激活作用降低导致了纹状体 DA 释放增加，并诱发了精神症状。

这一发现为认知功能变化早于首发精神症状这一临床现象提供了生物学解释。

磁共振波谱（MRS）是为数不多的可用来研究人类大脑中 NMDA/ 谷氨酸系统状态的技术。该技术提供了多种分子的聚合物，包括谷氨酸，谷氨酰胺和 GABA。

然而，由 MRS 测量获得的谷氨酸含量并不能反映突触内部谷氨酸含量，因为 MRS 的信号来自神经元、血管及大脑白质的谷氨酸。

当谷氨酸被释放到突触后会迅速代谢成惰性谷氨酰胺，而惰性谷氨酰胺更能代表突触内的谷氨酸水平以及 NMDA 受体的功能减退。Rowland 等人使用 MRS 测量注射氯胺酮后的健康受试者发现谷氨酰胺含量增加。

此外，由于使用磁场强度低于 4 特斯拉的磁共振成像扫描仪很难区分开谷氨酸和谷氨酰胺的峰值，因此许多研究使用了 glx 值，该值由谷氨酸和谷氨酰胺浓度组成。关于精神分裂症的研究结果表明疾病的各个阶段 glx 浓度是不同的。

对于 ARMS 个体的研究结果不尽相同，大多数研究显示其 glx 浓度升高，少数研究显示其结果降低或正常。单独针对谷氨酸或谷氨酰胺的研究显示两种分子浓度均升高。

研究显示，药物初治 FEP 患者与健康对照者相比，其 glx 浓度是升高的，而已经接受药物治疗的 FEP 患者，其 glx 浓度是正常的。

精神分裂症的后期阶段，glx 值出现轻微但显著下降，这是由于谷氨酸减少和谷氨酰胺增加从而造成谷氨酰胺与谷氨酸比例升高造成的。长期服药的患者额叶区域 glx 水平降低最明显，并且与认知障碍相关。

GABA 的浓度测定比较困难，为数不多的几项研究均表明接受药物治疗的 FEP 患者以及慢性患者的 GABA 水平均降低，而这些与认知功能障碍是相关的，但目前尚没有 ARMS 群体及未治 FEP 患者的 GABA 浓度详细数据。

促炎状态的升高

与精神分裂症的症状和体征有关的第三个机制是大脑促炎状态的升高，这一假说已提出多年，Stevens 精神分裂症患者的大脑进行了尸检，发现其存在轻微的炎症迹象。

2009 年发表的 3 项全基因组关联研究为 MHC 区域与精神分裂症的易感性相关提供了令人信服的证据，从而引发了研究人员将大脑促炎状态作为精神分裂症潜在病因进行研究的兴趣。

MHC I 类分子可对大脑的发育造成直接影响，因为这些分子参与调控大脑发育的许多方面，包括轴突生长，突触的形成和功能，稳态可塑性和活性依赖的突触细化等等。

然而，流行病学研究一致表明，产前和围产期感染会导致精神分裂症患病风险升高。此外，一项全国性研究表明，自身免疫性疾病（家族性）和既往感染（严重到需要入院）会增加精神分裂症的患病风险。

一部分被初步诊断为精神分裂症的患者也患有自身免疫性脑炎。最近的一项研究表明 10％的精神分裂症患者有抗 NMDA 受体抗体，而对照组的这一比例仅为 0.4％，但这一研究的可重复性还有待考察。

然而，除了部分患者患有自身免疫性脑炎，更多的精神分裂症病人可能存在神经性炎症。未发育成熟的大脑易发生病毒或细菌感染或无菌脑损伤造成的炎症。

小胶质细胞是未成熟大脑中的主要免疫感受态细胞，感受的刺激种类和时机不同，这些细胞将获得不同的表型，这与炎症的后果密切相关。急性炎症可以转变为慢性炎症状态，这会对大脑发育造成不利影响。

一项使用 11C-PK11195 PET 进行的研究表明，早期精神分裂症患者的颞叶胶质细胞与对照组相比激活增加，该研究结果支持了精神分裂症患者小胶质细胞激活增加的假设。

使用其他示踪剂（11C-DAA1106）进行的 PET 研究发现精神分裂症患者和对照组之间胶质细胞激活无显着差异。但两种示踪剂测定小胶质细胞活化的特异性尚无定论。

对这两项研究结果不同的另一种解释是，后者的 PET 研究包括了长期患病者，而神经性炎症可能只存在于精神分裂症发病的第一年。如果这种假设成立，那么精神分裂症患者的尸检研究（通常都是慢性患者）就不应该有炎症升高的迹象。然而，虽然研究结果不一致，但事实上许多尸检研究都发现患者的小胶质细胞活化状态升高。

只有一项包含了长期和短期患病者的尸检研究结果表明，精神分裂症患者的疾病后期阶段炎症状态是升高的。尸检报告主要介绍精神分裂症的晚期情况，因此无法证明 FEP 患者的大脑是否存在促炎状态。

FEP 患者的潜在促炎症状态情况可以从外周血标志物中获取，目前的研究表明，FEP 患者和慢性患者急性发作期的炎症 / 抗炎症因子变化幅度相同。当小胶质细胞被激活时，其神经营养作用（例如轴突导向和生产神经营养因子如 BDNF 等）丧失，从而造成神经元处于不理想状态。

此外，活化的微神经胶质细胞可以产生几种神经毒性物质，如自由基和促炎细胞因子，这些因子可以破坏神经元和神经胶质细胞，从而导致认知功能障碍和脑体积减少。

神经炎症和 NMDA 受体功能障碍在几个方面存在相互影响。例如，活化的小胶质细胞会产生高浓度的谷氨酸，抗氧化酶可以弥补小胶质细胞活化造成的毒性效应，而 NMDA 受体活性是抗氧化酶表达所必需的。

此外，大脑的异常发育和随后的成年阶段认知功能改变可能是由细胞因子介导的，尤其是感染过程中的 IL-6。IL-6/Nox2 途径的激活和随后大脑中过氧化物的生成增加也会造成成人大脑中含小清蛋白的中间神经元损伤。

通过 MRS 观察到的 ARMS 患者及早期 FPS 患者大脑谷氨酸含量升高可能是由小胶质细胞的激活导致，而不是 NMDA 受体功能低下导致。促炎症状态的升高，也可通过色氨酸分解代谢途径引起或激化 NMDA 受体的高活化状态。

在轻度炎症状态下，色氨酸在脑中的代谢终产物由羟色胺变为犬尿喹啉酸，而犬尿喹啉酸可通过甘氨酸位点抑制 NMDA 受体。一项尸检研究及多项研究均表明，与正常对照组相比，精神分裂症患者脑脊液中的犬尿喹啉酸水平升高。

炎症也可导致 DA 功能失调，动物研究表明，产前接受炎症刺激的啮齿类动物后代中脑边缘系统多巴胺神经元的活性增加。事实上，精神分裂症的早期阶段观察到的大脑白质改变，可能反映了大脑已经处于增高的炎性状态。

并非所有的精神分裂症患者都具有相同的病理生理机制，想要将精神分裂症患者的发病归结为同一种机制是不现实的。更可能的情况是，某些病人会表现出明显的 NMDA 受体功能减退，而有些病人的 NMDA 受体几乎没有发生变化。

事实上，Egerton 等人已经发现，对抗精神病药物治疗反应良好的 FEP 患者前扣带皮层 glx 水平是正常的，而那些反应不佳者的 glx 浓度是升高的，表明在这一部分患者中，发病机制可能是某些其他因素，而不是 DA 合成异常。

Demjaha 等人研究表明，各种抗精神病药物治疗均无效的顽固性精神病患者并未发生典型的 DA 合成增加。与此类似，大脑的促炎症状态升高可能在某些特定的患者亚群中表现最明显。

在 180 药物初治的 FEP 患者中，约有三分之一血清免疫标志物呈显着增加。与此同时，最近的尸检研究表明，40％的精神分裂症患者有轻微的炎症迹象。

未来研究的关键是弄清患者的发病机制究竟是多巴胺合成异常，NMDA 受体功能低下和大脑促炎状态中的哪一种，从而进行有针对性的治疗。神经影像学技术可以将纹状体的多巴胺合成，额叶的谷氨酰胺水平以及小胶质细胞的激活可视化，从而揭示特定患者的神经生物学机制。

首发精神分裂症的治疗

出于某些众所周知的原因，几乎只有当精神分裂症患者表现出明显的临床症状时，他们才会得到治疗。

尽管有越来越多的研究现在开始关注疾病早期阶段的治疗，或如何减轻慢性患者的认知功能障碍，但大部分研究仍集中在精神病症状的治疗方面。

抗精神病治疗

抗精神病药物目前最被人熟知的作用机制是纠正纹状体的 DA 转运增多。有趣的是，最近的动物实验和人工培养的脑细胞实验表明，抗精神病药物的另一个作用机制可能是抑制小胶质细胞的活化。

尽管近 50 年来我们已经进行了有效的抗精神病药物治疗，但这些治疗的效果远不尽人意。许多精神分裂症治疗的基本问题仍然没有明确的答案。幸运的是，首发病人对治疗的反应相当好，目前的主要问题是如何维持他们的良好状态。

一旦开始进行药物治疗，我们面临的问题就是如何选择最佳的治疗方案。没有哪个治疗方案可以适用于所有患者。精神分裂症治疗方案的制定需要前瞻性的贯序研究，但目前这方面的研究还十分匮乏。

尽管每年都有数以百计的精神分裂症相关研究，但大多数研究关注的都是某个特定的药物或心理治疗干预是否有效的问题。然而，关于对药物治疗效果不佳者如何处理，目前研究的还比较少。

尽管 FEP 精神分裂症患者对抗精神病药物反应尚佳，但随着病情的发展，其治疗效果会迅速下降。更换抗精神病药物对这类患者是否有效果目前还没有研究支持。

Agid 等人进行了一项研究，他们将 244 名 FEP 患者随机分为利培酮和奥氮平治疗组。4 周后，高达 75％的患者药物治疗出现效果（奥氮平组为 82％，利培酮组为 66％）。药物治疗无效者换用另一种药物。

在第二个试验中，患者的应答率急剧下降到只有 17％，而且奥氮平组的应答率还是高于利培酮组。这项研究表明 FEP 患者治疗应答率较高，但也表明，如果病人对第一种抗精神病药物治疗反应不佳，那么对第二种药物的应答可能也较差。

在这些治疗无应答者中，非多巴胺能机制可能扮演重要角色，当第一种抗精神病药物治疗无效时，针对 NMDA 受体功能减退或大脑促炎状态升高的治疗可能效果会更好。

谷氨酸能治疗

目前有几种途径有可能可以改善精神分裂症的 NMDA 受体功能减退。首先，通过使用甘氨酸或 D- 丝氨酸可提高甘氨酸或甘氨酸位点的 D- 丝氨酸的可用性。

一些研究表明，甘氨酸和 D- 丝氨酸可小幅改善阳性和阴性症状，而对认知功能障碍几乎没有作用。通过抑制 D- 氨基酸氧化酶（DAAO）也可升高 D- 丝氨酸的水平，目前看来 D- 氨基酸氧化酶与症状严重程度并无关联。

对靠近突触 NMDA 受体的共同定位的 AMPA 受体进行调节为精神分裂症治疗提供了另一种途径。目前已经测试过几种化合物，例如 CX-516，吡拉西坦环噻嗪和 LY404187，但到目前为止其尚未表现出明显的效果。

第三种方法是调节甘氨酸转运体，例如肌氨酸等，目前已经证明这种方法对阴性和认知症状有所改善。

最后，关于代谢型谷氨酸受体（谷氨酸受体）的调节目前已有研究：在一项 II 期临床研究中，将这些物质（LY354740）与奥氮平的功效进行了对比，但目前还缺乏大规模的研究。

干预谷氨酸的下游中继神经元，即 GABA 能中间神经元，为精神分裂症治疗提供了另一种策略。已经有研究表明，α5 选择性反向激动剂和α2/3 选择性激动剂这两种 GABA 能选择性药物可以改善精神分裂症认知功能。

精神分裂症动物模型的研究表明 GABA-A 受体α5 亚基的变构调节可以改善精神分裂症的认知功能，但是到目前为止，GABA 能药物是否能显著改善精神分裂症患者认知功能还没有得到证实。

针对 NMDA 受体介导或 GABA 能信号的药物效果不佳可能表明，这些回路中的功能障碍发生可能远远早于精神症状的发作。在明显的精神症状发生前，NMDA 受体和 GABA 能功能减退可能已经对大脑成熟和突触可塑性造成了不可逆的损伤。

因此，精神分裂症真正有效的治疗时机可能就是在大脑的关键发育期，在此之后大脑各方面基本就固定不变了。

因此，对认知功能减退进行治疗或预防的关键是早诊断，最好在 FEP 甚至 ARMS 阶段之前就能明确诊断，以便可以在大脑发育的关键时期给予谷氨酸或 GABA 能药物治疗。

应用抗炎药物治疗精神分裂症

使用抗炎药物改善精神分裂症症状的治疗方式尚处于起步阶段。最近的一项荟萃分析显示阿司匹林，正 - 乙酰基半胱氨酸（NAC）和雌激素（仅在女性）对精神分裂症的治疗有一定疗效。

但其它抗炎药物，如塞来考昔，米诺环素，davunetide 和多不饱和脂肪酸等对精神分裂症则没有什么效果。两项脑电图研究表明，NAC 可改善精神分裂症患者的多元相同步和失匹性负波。

然而一项关于 ARMS 患者的试验表明，多不饱和脂肪酸显著减少（或延迟）了患者向精神病症状的转换。

该随机对照试验的后续研究表明，多不饱和脂肪酸组的阳性症状减少和平均 PANSS 阳性分数降低均出现在治疗 8 周后，而阴性症状的显著减少和整体功能平均分数升高发生在 12 周后。

促炎症状态的升高在疾病早期阶段也可能会影响大脑，因此，在 ARMS 或 FEP 阶段使用这些药物可能不如早期干预有效。

精神分裂症的诊断目前还是基于精神病性症状的发作，而神经元和神经胶质细胞的不可逆损伤（反映在大脑的体积损失）可能在诊断之前就已经存在（上文已多次指出，磁共振成像研究也已证明）。

因此，想要在疾病的最早期阶段进行治疗，高 NNH（numbers-needed-to-harm）的抗炎药物可能是最佳选择。

NAC 最具研究价值，因为它不仅能影响谷氨酸能神经传递，抗氧化剂谷胱甘肽，神经营养因子，细胞凋亡，线粒体功能等一系列因子或过程，还可以影响炎症通路。

NAC 副作用较小，甚至可能有一定的抗成瘾性，这使得该物质可用来预防精神分裂症高危人群的脑容量下降，认知功能减退和向精神病症状的过渡。

非药物治疗

目前，研究人员开发出许多针对 ARMS 和 FEP 患者的非药物干预，其中包括运动干预，如有氧间歇训练等，这些非药物干预可能会有比较好的效果。

众所周知，运动对情绪和自尊有正面作用，研究人员最近发现，运动干预与创造性治疗一样，也可以减少精神病性症状和阴性症状。有趣的是，体育锻炼也会影响抗炎途径中的基因表达，包括单核细胞 TNF，TLR4 和 CD36 的基因表达下调。

为很少运动的病人制定一个健身计划，让他们每天散步 1 小时，结果这些病人的全身炎症反应参数发生显著下降。体育锻炼的另一个重要优点就是它可以预防抗精神病药物的代谢副作用。

运动也可降低精神分裂症早期阶段的灰质损失，并且可以增大患者的海马体积。 尽管运动对于 FEP 或 ARMS 患者是否有益还没有经过研究证实，但研究人员认为运动对这些患者起码没有副作用。

其他非药物干预措施包括神经调节，如采用重复经颅磁刺激或经颅直流电刺激。从理论上来讲，这些措施可以以最小的副作用来提高 GABA 能抑制。

这些神经调节技术在空间和时间精确性上的进步允许其特异性的增强特定脑区的神经同步性（例如，背外侧前额叶皮层），这可以改善认知功能，如工作记忆等。

为精神分裂症患者提供个体化治疗

精神分裂症可能有几个不同的发病机制，其中包括多巴胺的合成增加，NMDA 受体功能减退和脑促炎症状态的升高。神经成像技术可以根据患者个体需要来调整治疗方案。由于绝大多数 FEP 患者对抗精神病药物反应良好，因此在选择药物前使用有创且昂贵的 PET 进行扫描似乎没有必要。

但是对于那些对抗精神病药物反应不佳的 FEP 患者来说，进行进一步的检查还是非常有必要的。

MRS 可以通过大多数的临床磁共振成像扫描仪来进行。无论是 ARMS 或 FEP 阶段的 glx 峰值还是疾病慢性阶段的 glx 下降，都可以通过谷氨酸能药物进行观测。同样，GABA 的下降也可通过选择性 GABA 受体激动剂进行补偿。

此外，GABA 能的中间神经元功能减退可以通过靶向神经调节增加大脑皮层抑制来进行补偿。脑促炎性状态的升高，特别是小神经胶质细胞活化的增加，可以使用以 PK11195 为示踪剂的 PET 扫描来检测，但这是一种有创且昂贵的技术。

精神分裂症患者促炎症状态的升高可能并不局限于大脑，也可能是全身性的，测定外周血中的促炎细胞因子，如 IL-1 受体拮抗剂，IL-6 和 sIL-2R 等，可以为筛选促炎症状态升高的患者提供一个简单的检测方法。

另一个办法是测量 C 反应蛋白的浓度，它可以反应免疫活性的升高，但当患者出现代谢综合征，应激甚至吸烟时 C 反应蛋白浓度也会出现变化。

结束语

当精神病性症状首次出现时，精神分裂症相关的神经生物学过程可能已经持续了很多年。

虽然精神症状的最终共同通路可能是 DA 合成增加，但 NMDA 受体功能减退，GABA 能信号传导降低和大脑促炎症状态的升高可能是认知功能障碍的重要潜在机制。而这些病理生理途径对精神分裂症临床症状的影响在每个患者中可能都不一样。

研究人员认为，如果我们想在患者大脑功能恶化之前就对其进行干预，那就应当将认知功能下降列入精神分裂症的诊断依据，而不是在多年之后出现精神病症状时才明确诊断。同时，应该对精神分裂症高危患病人群进行高 NNH 的有效干预。