顾名思义，难治是指按通用方法进行治疗而不能获得理想的疗效。在临床精神药理学领域，难治仍然是一个相当暧昧的概念，这是因为，抗精神病药治疗遵循个体化原则。是否有一个通用的方法适合所有患者?获得什么样的疗效才称得上理想?不同的人有不同的理解。

　　精神分裂症是一组病因未明的精神疾病，具有感知、思维、情感、行为等多方面的障碍，以精神活动和环境不协调为特征。该病常缓慢起病，病程迁延，有慢性化倾向和衰退的可能。但部分病人和保持痊愈或基本痊愈。难治性精神分裂症在临床工作中经常见到，对于其诊断标准也多种多样，无论是五年制还是七年制本科教材都没有明确的定义。比较公认的是病程大于五年，正规足量，足疗程服用两类不同的抗精神病药物，两年症状无好转或改善。且经非典型抗精神病药氯氮平系统治疗无效者，称为难治性精神分裂症。

　　对于多少种抗精神病药缺乏治疗反应才能称为难治?目前也未形成共识。从理论上看，不同种类的典型抗精神病药物，药物作用特点也有差异;对一种药物缺乏反应，并不排除改换他类药物后出现治疗反应，临床医生大多也有类似的实践经验。然而，研究发现，患者对一种典型抗精神病药的反应可以大致地预测他对其他典型药物的反应;对一种典型抗精神病药无效的患者往往对另外的典型药物也缺乏治疗反应。因此，有学者怀疑换用其他治疗药物的有效性。但是否对一种典型药物缺乏治疗反应就可以认为是难治，目前尚无一致的见解，大多数的学者不赞成这种观点。 我们认为，从临床实践的角度看，与其一个药物观察12周、连续观察多个药物后才最后判定是否难治，还不如系统观察两个不同化学结构的药物，如果无效即按难治性病例处理。因为这样处理，显得更积极，能更快地获得可能的效益。

　　最后，采用什么标准来评定治疗是否有效，也是确定是否难治的一个重要参数。目前通用的做法是采用精神病理学指标，如在治疗前后使用精神症状量表进行评定，观察治疗一定的时间后，精神症状量表评分是否出现了具有统计学意义的改善;或者采用减分率为指标。减分率的计算方法是以治疗前后量表分的差值为除数，除以治疗前量表分值，所得的商数再乘以100%。一些作者采用的标准是：减分率小于20%为无效，20%～60%为临床有效，超过60%则可视为显著有效。Kane等(1988)在一项研究中规定的有效就是指：治疗后BPRS评分减分20%或以上，临床总体印象(CGI)量表小于或等于轻度，或BPRS评分≤35分。最近，有作者(Bondolfi等，1998)采用效能指数(effect size)作为评估疗效的指标，其计算方法是以治疗前后量表分的差值为除数，再除以该差值的标准差。一般认为，如果效能指数小于0.2则应视为无效，0.2～0.5为微效，0.5～0.8为中效，超过0.8为强效。在上述以精神症状改善情况为疗效指标的研究中，治疗开始时症状的严重程度对症状改善的判断具有十分重大的影响。BPRS总分从70降至56(减分率20%)与总分从40降至32(减分率也为20%)疗效是否相当，不同的观察者对此显然有不同的理解。

　　观察疗效时要特别重视精神病性症状或阴性症状的改善。如果精神症状量表评分的改善程度很小，但主观健康状况、自理生活的能力、社会心理功能或者参与治疗的努力程度等发生了有意义的改善，治疗者就不能忽视其潜在的临床重要性。因而，仅仅根据精神病理症状改善程度考察疗效难免有失偏颇。我们认为，一个全面的疗效评定应该包括精神病理学、社会功能及生活质量、药物治疗的依从性、患者主观体验、风险/效益比等多方面的信息。

　　在治疗方面一般认为，氯氮平是目前对难治性精神分裂症有肯定效果的抗精神病药。资料表明，氯氮平可以使30%～60%的以往治疗无效的患者获得显著的临床改善。氯氮平的突出优点是不易产生锥体外系副作用，但有导致粒细胞减少的危险。美国的资料显示，氯氮平治疗1年后，粒细胞减少的累计发生率约为0.8%，这一风险妨碍了氯氮平的广泛应用。

　　迄今为止，利培酮对难治性精神分裂症的有效性并不像氯氮平那样已被明确证实。然而，对那些难治性病例在应用氯氮平治疗之前，不妨先给以安全性较好、副作用较小的利培酮;如利培酮疗效不理想，再换用氯氮平。但有比较研究发现，利培酮无效者改用氯氮平时，有效率可达40%;而氯氮平无效者改用利培酮时，有效率仅15%。一般认为，评价利培酮疗效的最适宜时间是用药后6～8周。难治性病例中的少数人可能在使用利培酮数月后出现疗效，因而，观察疗效的时间应适当延长。

　　可以预料，在当前和今后相当长的一段时间里，难治性精神分裂症的治疗问题将是困扰精神药理学家和临床精神科医生的一个重大课题，什么是难治? 不同的研究者有不同的理解，为了促进学术交流，有必要制订一个操作性良好的诊断标准。要制订这个标准，至少必须在下列问题上达成一致：治疗至少必须维持多长时间(何谓疗程足够)，使用多大的剂量(何谓足量)，用过多少种药物，以及判断疗效所沿用的是什么标准(何谓效果满意)。