无IFN的DAA联合疗法的局限性

　　德国学者左泽姆（Zeuzem）等进行的研究显示，蛋白酶抑制剂GS-9256联用非核苷（酸）类似物聚合酶抑制剂tegobuvir，在治疗的最初48小时即可使HCV RNA水平显著下降；但7天后，多数患者出现病毒反跳；28天时，15例患者中仅1例可维持病毒学抑制，而在8例基因1a型患者中有7例出现了双重耐药。

　　然而，在此基础上加用RBV延缓了病毒学失败，但4周后仍仅有5例患者（共13例）的HCV RNA水平＜25 IU/ml。相比之下，GS-9256+tegobuvir联合Peg-IFN-α2a+RBV的四联疗法，在所有接受治疗的4例患者中均获得了成功。

　　上述研究可以得出以下重要结论：①两种DAA联用的耐药率相当高，而且抗病毒效力有限，因此不建议使用，并且在开始治疗的几天内即可对两种药物产生耐药；②在采用所有慢性丙肝无IFN的口服治疗方案时（至少在使用抗病毒效力较弱的DAA时），RBV仍具有重要作用；③两种DAA+Peg-IFN-α+RBV的疗效更高，而且可能是某些难治性丙肝患者的治疗选择。

　　在无IFN疗法变为现实以前，目前仍然必须使用当前的标准疗法――Peg-IFN-α+RBV+蛋白酶抑制剂。但治疗慢性丙肝的一个关键问题是，是否所有的患者都需要蛋白酶抑制剂治疗，或者Peg-IFN-α+RBV在某个患者亚组中的治疗是否仍然充分；但提高“老”标准疗法的疗效很重要，这或可减少患者对蛋白酶抑制剂的需求。

　　雷洛昔芬或可增加应答率

　　日本研究者发现，雷洛昔芬（一种选择性雌激素受体调节剂）可以增加绝经后丙肝患者对标准Peg-IFN-α+RBV疗法的应答率，并可以降低复发率。

　　研究者推测，雷洛昔芬或许可在HCV生命周期的多个阶段抑制感染。然而，仍需要在其他人群以及在三联治疗的基础上，对雷洛昔芬进行安慰剂对照试验，以进一步证实上述结果。

　　问题与展望

　　亟待解决的问题是，特拉泼维或博赛泼维（价格非常昂贵）疗法的成本-效益问题。有研究证据支持采用节约成本的治疗方案，即蛋白酶抑制剂疗法仅限用于可能获得最大益处的丙肝患者。

　　在2012年4月召开的欧洲肝脏研究学会（EASL）年会、11月举办的美国肝病研究学会（AASLD）年会上，已公布了大量有关无IFN治疗的研究新数据。若干研究证实，无IFN疗法可能治愈丙肝，甚至在有肝硬化或感染基因1a型或其他基因型的HCV患者中亦如此。重要的是，人们可以借此期待较高的病毒学应答率。

　　到2014年末，可能有3种以上不同类别的DAA联用方案（联用或不联用RBV）上市，考虑到至少有30～40种不同的新型化合物目前正在接受临床试验，因此2014年不会是丙肝疗法研究的结束。

　　丙肝治疗领域的热议话题

　　丙肝治疗领域正在快速进展中，目前人们热议的几个话题包括：哪些患者应该接受现有化合物的治疗？哪些患者可以等待无IFN疗法？我们什么时候可以期待这些无IFN疗法？这些新药何时具有良好的疗效和耐受性？无IFN疗法的成本怎样？还有可提高目前所用药物疗效的备选疗法吗？20多年来，IFN-α已成为慢性丙肝抗病毒治疗的基础，根据HCV基因型、肝病所处阶段以及宿主的基因学，IFN-α已使患者的持续病毒学应答（SVR）率达到30%~90%。

　　与大多数其他持续性病毒感染不同，治愈丙肝是可能的。HCV具有纯粹的胞质细胞周期，而且在没有耐药的情况下，强效抑制病毒复制可以治愈HCV感染细胞。因此，提高丙肝疗效的一个显而易见的方法是――联用新型直接抗病毒药物（DAA，这些药物可以靶向作用于HCV生命周期的不同阶段）。