重症肌无力（MG）是常见的神经肌肉接头传递障碍导致的神经系统疾病，病变部位在神经 - 肌肉接头的突触后膜，该膜上的乙酰胆碱受体损害后，受体数目减少，从而导致典型的 MG 临床表现，包括肌肉疲劳和肌肉无力。但是目前越来越多的证据表明重症肌无力可能是由多种不同的疾病亚型导致的一种综合征。

    近期，European Journal of Neurology 发表一篇综述，详细阐述了重症肌无力可能合并的其他疾病，其中包括其他自身免疫性疾病、心脏疾病、癌症、呼吸系统疾病以及其他神经系统疾病等。这些亚型在临床表现、病理生理机制、基因易感性和致病因素方面均不尽一致；根据亚型的不同，MG 的合并症也会不同。

    目前已发现 3 种 MG 相关的抗原靶点：乙酰胆碱受体（AchR）、肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）以及脂蛋白受体相关蛋白 4（LRP4）。除了抗体特异性，MG 亚型在发病年龄、临床表现、胸腺病理方面也各不一致（见表 1）。

    表 1. MG 亚型

    MG 的患病率约为 150/100 万人，发病率约为 10/100 万人。在白种人群中最常见的类型为晚发型 MG，其次为早发型、胸腺型等。MG 患者普遍对治疗反应较好，治疗方法包括症状性药物治疗、免疫抑制剂治疗、胸腺切除术以及支持性治疗。对于重症和呼吸肌受累的患者需要重症监护。如果治疗积极，可完全缓解，其预期寿命不受影响。

    MG 患者的合并症治疗是一个重要挑战。这些合并症的治疗有时甚至会比 MG 本身肌无力的治疗更重要。合并症严重影响 MG 患者生活质量、预后和死亡率。合并症发生的主要机制包括：共同的危险因素、MG 本身并发症以及治疗不良反应等；MG 亚型是决定合并症发生的重要因素。当患者出现意料之外的恶化、治疗效果较差或出现新的症状 / 体征时，都需考虑合并症的可能。

    一、自身免疫性疾病

    MG 患者自身免疫性疾病的发生率显著增加，其发生率约为 15%。最常见的为自身免疫性甲状腺炎，其次为系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎。伴 MG 的糖尿病患者使用胰岛素的频率是无 MG 患者的 3 倍。与晚发型 MG 相比，早发型 MG 患者发生自身免疫性疾病风险更高。

    胸腺增生提示自身免疫性疾病发生风险增高，而检测到针对肌联蛋白和兰尼碱受体的肌肉抗体则提示风险降低。胸腺淋巴上皮瘤可增加一些少见自身免疫性疾病的发生，包括血细胞减少症、低丙种球蛋白血症、多发性肌炎、POEMS 综合征、神经性肌强直。早发型 MG 患者有视神经脊髓炎发生的报道，尤其是在胸腺切除术后。

    尽管 MG 主要累及神经肌肉接头，但是也有大量研究显示骨骼肌可广泛受累。肌萎缩、炎症细胞浸润、肌电图表现等均提示 MG 患者可能发生肌病和肌炎。在晚发型和胸腺型 MG 患者中，抗体不仅仅局限于肌肉接头部位，也会针对肌联蛋白、兰尼碱受体以及钾离子通道 Kv1.4。MG 患者肌炎和多肌炎的发生率均显著增加。

    二、心脏疾病

    尽管 MG 患者的自身抗体并不与心肌细胞发生相互作用，然而许多研究显示 MG 患者伴有严重的心肌炎。研究发现 MG 患者其针对神经肌肉接头以外的抗体会与心肌细胞发生相互作用，在胸腺型和晚发型患者中均会见到这样的抗体，这两种亚型的患者也是临床心肌炎好发人群。

    一项日本研究显示，650 例 MG 患者中疑似心肌炎的患者有 8 例，所有患者均存在 Kv1.4 肌肉抗体。肥大细胞性心肌炎必须引起特殊注意。对于伴心肌炎的 MG 患者必须马上进行重症监护，并开始免疫抑制剂治疗。另外还有许多心脏疾病和心肌功能障碍与 MG 相关，但较为少见。

    对 MG 患者进行功能性影像学研究显示其存在亚临床和轻微的心脏功能异常。已有研究报道称 MG 患者存在心电图改变、T 波异常以及 QT 间期延长，但这些改变的重要性以及特异性尚不明确。

    三、癌症

    目前比较 MG 患者和对照人群癌症发生风险的研究较少，这些研究或多或少存在一些方法学、入组标准、随访时间等方面的缺陷。近期进行的登记性研究克服了某些缺点，但仍缺乏患者详细临床信息。

    近期在台湾和丹麦人群中进行的两项研究得出了不尽一致的结果。2614 例台湾 MG 患者中，癌症发生风险比率为 1.4，淋巴瘤、肺癌、乳腺癌更为常见。而丹麦研究发现非胸腺型 MG 患者整体癌症风险无增加，但胸腺型 MG 患者癌症风险轻微增加。

    MG 胸腺瘤亚型患者癌症风险增加，但并非与自身免疫性机制相关，而是与胸腺瘤相关。硫唑嘌呤免疫抑制治疗可能是一种致癌因素，但尚未经研究证实。自身免疫性疾病和癌症中某些发病机制可能重合，一种疾病可能触发另外一种，其治疗方法也可能重合。

    副肿瘤综合征在所有癌症人群中均少见，发生率约为 0.01%。然而，在 30% 的 AchR 抗体阳性的 MG 患者中 3% 的患者存在小细胞肺癌以及 Lambert_Eaton 肌无力综合征。神经性肌强直也是一种常见的副肿瘤综合征，其是由于胸腺瘤和小细胞肺癌所致。

    四、神经系统疾病

    已有研究显示一些中枢神经系统疾病可由自身抗体所致，比如以精神行为症状为主的亚型脑炎。尽管十分少见，但是胸腺瘤型 MG 患者发生自身免疫性脑炎风险增加。流行病学研究发现自身免疫性疾病与精神病和精神分裂症相关，可能是由自身免疫性脑炎、遗传因素、包括感染在内的病因学因素共同导致。

    一部分 MG 患者可合并发生焦虑和抑郁，严重影响生活质量。MG 人群焦虑、抑郁和睡眠障碍的发生率是非 MG 人群的 1.2-1.5 倍。这些症状与 MG 亚型或发病机制无关，而与其疾病严重程度、年龄和教育程度相关。

    肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种炎性因素参与的神经系统退行性变。已有病例报道显示 AchR 抗体阳性的 MG 患者可合并发生 ALS。自身免疫性疾病和 ALS 之间的相关性可能是由于其共有的遗传性和环境性危险因素所致，但是但没有研究表明 MG 和 ALS 之间具有共同的遗传学基础。

    五、呼吸系统疾病

    与其他骨骼肌无力的疾病类似，呼吸肌受累对 MG 患者是极大威胁。MG 患者呼吸肌受累症状加重可急性发作，呼吸道感染是最常见的促发因素。39% 的 MG 患者出现肺活量下降，19% 的严重 MG 患者出现肌无力危象，并需要辅助通气。如果患者接受合适的免疫抑制治疗，其肌无力危象的发生率一般较低。

    六、治疗不良反应

    几乎所有 MG 患者均会使用症状性抗胆碱能药物治疗，其会导致自主神经系统不良反应的发生，最常见的包括腹泻和腹痛等，支气管分泌物的增加会影响呼吸功能，导致患者症状加重。

    泼尼松龙是所有 MG 亚型患者一线免疫抑制治疗药物。其副作用广为人知，包括骨质疏松、体重增加、高血压和糖耐量异常。然而，MG 患者骨折发生率无明显增加，但是骨质疏松的预防十分重要，有效的预防可能骨折少见的原因。

    硫唑嘌呤是另一种治疗 MG 的一线免疫抑制剂，其最常见的不良反应是血细胞减少和肝毒性，应密切监测，尤其是在服药的第一周内，该药似乎也会增加非黑色素性皮肤癌的发生。

    MG 免疫抑制治疗药物所致的严重不良反应均可导致 MG 患者出现新的症状或体征，引起临床合并症的发生。尤其有意思的是，一种与 CD20 抗原结合的强效 B 细胞抑制剂，或可导致少数患者出现 JC 病毒感染诱导的进行性多灶性白质脑病（PML）。

    早发型 MG、胸腺型 MG 以及某些晚发型 MG 患者会进行胸腺切除术。通过视频辅助和机器人操作等方法可减少围手术期并发症的发生，但仍会出现呼吸和循环功能障碍。理论上胸腺切除术对免疫功能的影响会增加患者对感染的易感性，但目前尚没有证据表明胸腺切除术后非 MG 性自身免疫性疾病或癌症发生风险增高。

    七、非 MG 相关性疾病

    MG 合并症对患者和医生来说均是很大的挑战。MG 患者其预期寿命与非 MG 患者类似，临床上很难判断功能的减退是由于 MG 导致，还是由其合并疾病或相关疾病所致，比如慢性阻塞性肺疾病、心衰、糖尿病、关节炎、抑郁或老化。这种判断对于治疗具有重要意义，反复进行 MG 自身抗体的检测可能有所帮助。

    结论

    重症肌无力是一种相对少见的疾病，需要专业化的治疗。如果采用合适的症状性药物治疗、免疫抑制剂以及支持疗法等，患者在预期寿命、身体功能以及生活质量等方面的预后较好。

    但是 MG 患者发生其他自身免疫性疾病的风险增加，10%-15% 的患者可合并发生胸腺瘤。治疗的不良反应也很常见，但通常较轻，且能够进一步最小化。癌症和心脏疾病并不是 MG 患者的主要威胁，但 MG 亚型患者发生这两种疾病的风险中度升高，尤其是胸腺瘤型 MG 患者。目前治疗方面的挑战是：联合 MG 特异性治疗及针对非 MG 相关并发症的治疗。