一般来说，造成肺动脉高压（PAH）的病因有两个：肺血管收缩与肺动脉重塑。肺高血压（PH）的定义是肺动脉压＞25mmHg，PAH 指的是前毛细血管肺高血压，即肺动脉压＞25mmHg，而肺动脉闭塞压或左心房压正常。

一、从药物到手术

在儿童患者群体，肺动脉高压是一类重要的致病及致死因素。在过去的二十年中，儿童 PAH 治疗显著改善了患儿生存率情况，但距治愈这个目标尚有距离。

1. 药物方案需斟酌

现在的成人 PAH 药物治疗主要作用于三条药理通路，分别为内皮功能、一氧化氮相关通路及前列腺素，其给药途径有四种，分别为吸入、静脉注射、口服及皮下注射。但是这些方案仅有少数适用于 PAH 儿童患者，而且现在的儿童 PAH 治疗几乎完全依靠经验，临床对照试验证据匮乏。

尽管如此，我们可以根据现行的国际指南，结合肺高血压咨询中心全面、仔细的数据分析，从纷乱的治疗中甄别合理的方案或内容。

2. 手术治疗显奇效

近年来兴起的外科手术及介入术或称为 PAH 治疗的潜在性治愈方案。这些手术方案原来是用来缓解 PAH 或 PH 患者由于左心疾病而出现的症状。而先心病的手术治疗经验积累提高了这些手术效果，这很大程度归功于艾森曼格综合征的治疗经验，该病是 PAH 的一种疾病进展后形式。

通过借鉴艾森曼格综合征手术治疗经验，研究者改进了手术方案，改善了 PAH 儿童患者术后的右心室状况，而且大大减少了 PAH 儿童患者的肺移植需求率。

二、药物治疗回顾与展望

1. 钙通道阻滞剂需检测辅助

2013 第五届肺动脉高压年会报告指出，除了欧洲应用的西地那非之外，现在所有 PAH 治疗药物在儿童 PAH 治疗方面都是未被临床试验认可的。专家组指出现有的儿童 PAH 药物治疗过于依靠经验，而且强调在儿童 PAH 药物治疗前应进行血流动力学检测及急性血管反应试验（AVT）。

根据最新指南，如果患者 AVT 检测达标，钙通道阻滞剂依然是特发性 PAH 或家族型 PAH 儿童患者的备药物。评价 PAH 儿童患者心室或血管水平无非限制性分流的 AVT 标准为患儿平均肺动脉压降幅≥20%，且无心指数降低。

不难看出，研究者对于钙通道阻滞剂的 PAH 儿童患者适用性存在争议，但是 AVT 检测可辅助钙通道阻滞剂等单药物治疗，即对于 AVT 阳性儿童患者，可使用钙通道阻滞剂；对于 AVT 阴性儿童患者，若患者 PAH 高危，应考虑联用其他方案，若 PAH 低危，可考虑包括钙通道阻滞剂在内的单药物治疗。

2.PAH 特异性药物面面观

（1）内皮素受体拮抗药

作为一个可以同时拮抗内皮素受体 A 与 B 的药物，波生坦已被临床试验证实可有效治疗成人 PAH。最近十年的报告研究及回顾性观察研究显示波生坦或可以同样有效安全的应用于儿童患者。需要指出的是，对于任何服用波生坦的患者，应在服药期间每月检测肝功能。

安倍生坦可以特异性拮抗内皮素受体 A，初步研究显示该药在 PAH 儿童患者可以取得类似于成人患者的疗效，且安全性尚可。

因肝毒性问题，PAH 儿童患者不宜服用西他塞坦。

（2）磷酸二酯酶 5 抑制剂

绰号 “伟哥”的西地那非是一类可以通过口服有效抑制磷酸二酯酶 5 型，达到血管舒张和抗增殖效果的药物。临床试验已证实西地那非可以有效治疗成人重度 PAH，STARTS 系列试验试图将西地那非的治疗适用范围拓宽至 PAH 儿童患者。

虽然西地那非可以改善 PAH 儿童患者症状，但是其高剂量会导致死亡率风险升高，因此，如果必须使用此药，现在比较倾向于中低剂量治疗方案。

有趣的是，由于磷酸二酯酶 5 型在肥大的右心室呈高表达，西地那非在治疗 PAH 中还有缓解右心肥大的疗效，这点在多项试验得到了证实。研究者下一步将验证西地那非静脉给药治疗 PAH 及术后心脏病的可能性。

同为磷酸二酯酶 5 抑制剂，他达拉非拮抗作用时间比西地那非更长，且在 2009 年就得到美国 FDA 批准用于成人 PAH 治疗。试验初步证实 PAH 儿童患者可考虑他达拉非治疗，其优势是每天服药次数少。

更重要的是，研究者指出，对于低危且 AVT 阴性的 PAH 儿童患者，若单用磷酸二酯酶 5 抑制剂或内皮素受体拮抗药不能缓和其症状，可将两药联用达到理想疗效。

（3）前列腺素类药物

环前列腺素在血管内皮细胞中有较高的表达水平，而且具有血管舒张功能，因此，使用前列腺素类药物可以治疗 PAH。

依前列醇是一类合成型环前列腺素，具有较短的半衰期。对于特发性 PAH 患者，采用中心静脉导管方式依前列醇治疗可显著改善其症状。该药物室温稳定时间仅 8 小时，需冷藏。

伊洛前列素是一种化学性质稳定的环前列腺素类似物，服药方式多样，包括静注、口服及吸入等。已证实伊洛前列素吸入治疗可有效改善 PAH 成人患者病情。

曲前列环素是依前列醇的的三环联苯胺类似物，室温下较依前列醇更稳定，半衰期更长。这些特点使得曲前列环素可以经静脉和皮下途径给药。已证实曲前列环素治疗可有效改善 PAH 成人患者病情。

在前列腺素类药物 PAH 成人患者的治疗基础上，研究者尝试 PAH 儿童患者前列腺素类药物的治疗方案，给药方式为吸入。由于缺乏试验证据，该方案现在仅作为内皮素受体拮抗药或磷酸二酯酶 5 抑制剂的序贯联合治疗方案。

研究者指出由于儿童患者对于吸入式疗法缺乏依从性，下一步应探索 PAH 儿童患者前列腺素类药物静脉或皮下注射的可行性。

3.PAH 药物新进展

除了上述已使用或初步开展临床试验的 PAH 药物外，PAH 新药物也可能加入儿童患者的未来治疗方案。

马西替坦（Macitentan）是一种基于波生坦的改良药物，其药物作用更强，药物相互作用更弱，且肝毒性较低。

瑞司瓜特（Riociguat）为 PAH 新型治疗口服药物，该药物可以促进内源性一氧化氮合成，兼具间接激活鸟苷酸环化酶的作用。

伊马替尼（imatinib）是一种抗增殖药物，以酪氨酸激酶为靶点治疗慢性粒细胞白血病。研究显示该药具有血小板源生长因子受体抑制作用，或可治疗 PAH。

Selexipag 为新型口服选择性环前列腺素受体受体激动剂，该药物的优势在于选择性激动作用可以大大减少此类药物的胃肠道副作用。初步研究已经证实该药物可以有效治疗成人患者的 PAH 病情。

β受体阻滞剂最近也被提上了 PAH 儿童患者治疗的日程，这主要是由于 PAH 常出现右室收缩持续时间缩短，伴有舒张时限缩短、舒张充盈收缩，而且这种现象随着心率加快而更显著。而β受体阻滞剂似乎是改善该症状的药物候选之一，只是还要关注该药的负性肌力作用。

骨髓来源的内皮祖细胞注射疗法已被证实具有良好的 PAH 治疗前景，或成为治愈该疾病的关键环节。

三、介入及手术治疗概述

尽管药物治疗可以缓解 PAH 儿童患者病情，但是有很多患者由于疾病进展过快而出现显著右心衰竭，此时药物治疗缓不济急。因此，介入及手术治疗方案应运而生。上以述及，PAH 疾病的介入及手术治疗灵感来自艾森曼格综合征。

1. 房间隔造口术

房间隔造口术是一种用以缓解进展性肺高血压患者病情或右心衰竭病情的姑息性介入手术，房间隔造口术已成为 WHO 心功能Ⅲ到Ⅳ级且有药物治疗史患者复发晕厥时的指南推荐方案，而且该介入手术可作为患者在等待心肺移植前的姑息性桥接治疗。

该术通过人工房间隔造口，可形成右向左分流，减少患者右心压力，缓解右心负荷，同时左心输入量增加。虽然该术不能改变患者肺部血流动力学，但是可以降低交感神经过度活跃。除此之外，房间隔造口术可长期缓解患者症状，稳定患者血压水平，改善组织氧供情况。

虽然研究证实房间隔造口术可以改善多个年龄段（含儿童）特发性 PAH 患者生存率，但是该手术具有一定的风险性。手术死亡率高风险因素包括平均右心房压力＞20mmHg，左室舒张末压＞18mmHg，静息动脉血氧饱和度＜90%，肺循环阻力指数＞55 Wood units·m2。

因此，现指南对于房间隔造口术的禁忌指征包括右心房压力＞20mmHg，室内静息动脉血氧饱和度＜90%，其主要顾虑为在这些条件下患者低血氧症风险升高。

需要指出的是，若患者右心房压力显著升高，其血流动力学反应明显不同，因此，部分右心房压力升高的患者或可接受房间隔造口术，右心房压力升高应视为一项相对禁忌症。同时术者应准备心房封堵工具应对患者出现动脉血氧饱和度降低的情况。

2. 波茨分流术（Potts shunt）

波茨分流术是一种用以缓解特发性 PAH 儿童患者症状的手术方式，且被认为是一种肺移植的替代治疗策略。该手术需在左肺动脉与降主动脉之间建立连接，从而形成右向左分流。

在临床治疗中，与房间隔造口术相比，波茨分流术具有一定的优势。首先，波茨分流术为冠脉系统及中心神经系统提供了高血氧饱和度的血供，而代价仅仅是下肢血氧饱和度降低。而且，与房间隔层面的手术相比，波茨分流术造成致死反常栓塞的风险更低。

另外，波茨分流术在血流动力学方面也具有优势，手术不仅减轻了右心室收缩负荷，而且也缓解了部分右心室舒张不良，进而改善了左心室功能。波茨分流术后应注意关注患者的下肢血氧饱和度降低情况，避免心肌与脑部缺血。

最后，波茨分流术是少有的几个推荐应用于 PAH 儿童患者的手术方案，而且不推荐在 PAH 成人患者推广。

波茨分流术近几年在手术技术方面的突破较多，如利用导管技术构建人工分流及分流人工血管内搭建支架维持通道稳定等。

3. 主动脉结扎

左右心室在结构、组织及功能上具有统一性及联系性。研究显示通过适度主动脉结扎可加强心室间联系，具有慢性右心衰防治效果。

主动脉结扎后室间隔右移，治疗 PAH 的的基本原理是通过 Frank-starling 机制及充盈动力学机制分别改善右心室舒张末容量及压力情况。初步研究已显示主动脉结扎确实能改善 PAH 病情，这种违背直觉的手术方式或许是通过 Anrep 效应（后负荷增大引起的正性肌力作用）改善对侧心室功能的。

4. 肺动脉经导管去神经支配

肺静脉消融术最早用于耐药性房颤。在高血压方面，虽然研究者对肾交感神经消融术的有效性存在争议，但是初步研究显示肺动脉经导管去神经支配手术可以有效缓解 PAH 患者症状。该术在 PAH 儿童患者的适用性尚缺乏试验证据。

5. 肺移植

特发性 PAH 患者是肺移植的第二大患者群体，而且 PAH 儿童患者常常需要接受双侧肺移植。对于 PAH 儿童患者而言，肺移植后的生存时间约为 4.9 年，而尽早肺移植可提高 PAH 治疗效果。近年来的药物治疗及手术治疗进展使 PAH 儿童患者的肺移植转诊有了更多的回旋余地，从侧面提高了肺移植治疗效果。