痛风是一个古老的疾病，在与之斗争的漫长岁月中，人们积累了丰富的经验，对它有了深刻的了解，特别是近十几年各国相继制定了诊治指南，有关认识似乎已臻完美，但事实远非如此，我们对它的认识仍处在“发现问题--解决问题”的无限循环之中。

特别是近年来，随着临床知识的积累和影像技术的应用，一些新的问题浮出水面，其中有些问题直接对已有的概念提出了挑战。现将这些问题简述如下。

l 关于高尿酸血症的定义

尽管高尿酸血症在痛风的病理生理中很重要，但对高尿酸血症的定义似乎尚无共识。目前的定义有2种：高尿酸血症的统计学定义和理化定义。

高尿酸血症的统计定义：血清尿酸浓度在人群中呈正态分布，超过互+压定义为高尿酸血症。这个定义被大多数实验室所使用。根据该定义，血尿酸正常值在不同人群、不同性别、不同种族和不同时代都有很大差别。比如男性比女性高；女性正常值在绝经后增加；老年人比青年人高；在新西兰，毛利人的平均血尿酸水平比欧裔入高。

高尿酸血症的理化定义：出现痛风的前提是尿酸盐形成结晶，所以根据尿酸盐的饱和点制定物理化学定义似乎是合乎逻辑的。在37℃，使试管中钠含量与间质液中相同时，尿酸钠溶解度极限是64 mg/L(本文按1 mg/L；6umol/L进行换算)，再考虑血浆蛋白结合的尿酸量，教科书中通常界定高尿酸血症为尿酸水平68 mg/L或70 mg/L，尽管通常测定血清而不是血浆的尿酸值。

这个定义也有它的局限性，饱和点随温度和局部环境不同可能有改变。尿酸的溶解度随温度降低而降低，这也许是痛风主要影响关节远端的原因：在35℃(大拇指的估计温度)尿酸在溶液中的溶解极限为60 mg/L。

最重要的是，晶体不在溶液中沉积，雨在组织中，特别是在软骨表面，软骨成分可能会干扰结晶过程。最近，有研究观察到晶体有序地沿软骨的胶原纤维排列，提出暴露的和(或)。

改变的纤维可以在尿酸钠结晶中起作用。尿酸钠结晶过程复杂，至今尚未完全了解。因此，从物理化学角度界定高尿酸血症也未必精准，因为关节组织中尿酸钠的饱和点并不知道。

一个近期的研究利用我国台湾全民健康保险数据库的资料对60 181名男性和72 375名女性平均随访了7.31年，这些人在基线时无痛风症状。结果显示，在超过65岁的男性中，基线血尿酸低于56 mg/L时，年痛风发病率为0.70％～0.77％，基线血尿酸56～60 mg/L和61～70 mg/L，痛风发生率分别为1.02％。和2.10％～3.39％。

这似乎显示，尿酸水平长期高于60mg/L足以增加痛风的风险。这与以往的报告是一致的，以往的报告说5％～10％老年痛风患者最高血尿酸在60～70 mg/L。痛风风险由高尿酸血症的水平和病程确定，考虑到人的平均寿命在增加，把高尿酸血症阈值设置为60 mg/L似乎是可行的。把正常值设定为降尿酸治疗的目标值有很大好处，它可能提高降尿酸治疗依从性和效果，因为患者经常不理解为什么必须把血尿酸水平降低到实验室报告的正常值范围以下。

2 对痛风分期的新认识

根据自然病程，既往把高尿酸血症和痛风之间的关系描述为3个连续阶段：无症状高尿酸血症、间歇性痛风和慢性痛风。

最近的几项研究报道在长期无症状高尿酸血症患者的关节和肌腱中，超声检查可在30％～50％的患者中发现尿酸盐沉积。有趣的是，超声发现早期临床痛风患者(1次或2次痛风发作)尿酸沉积的比例与那些无症状高尿酸血症患者相似，表明该测定方法对小的尿酸沉积敏感性低，而对慢性痛风大的尿酸沉积敏感性高。

因此85％～90％无症状高尿酸血症患者可能已有尿酸晶体沉积。同样，关节镜检查在一些没有痛风病史患者的软骨表面观察到大量尿酸晶体Sun等用双能CT对80例痛风发作期的患者及22例无症状高尿酸血症患者进行了检查。结果发现80例急性痛风患者79例有尿酸盐沉积，22例无症状高尿酸血症患者19例有尿酸盐沉积，其敏感性与Choi等报道的类似。

鉴于上述事实，一个新的分期建议分为4期，即高尿酸血症，无尿酸盐晶体沉积；有尿酸盐晶体沉积，但无痛风的临床症状；间歇性痛风；慢性痛风。

这个新的分类意味着尿酸晶体沉积出现在痛风发作之前，痛风是动员先前沉积的晶体而触发的，这与过去的经典理论完全相反，过去认为尿酸晶体是在关节中急性形成的。尿酸晶体的动力学研究表明晶体生长十分缓慢。

临床上看到：①在短期降尿酸治疗后，不再出现药物诱导性痛风；②Lesh—Nyhan综合征患者尽管出生时就有很高的血尿酸水平，但在童年或青春期前不会出现痛风。③肿瘤化疗和肾功能衰竭早期的患者可以有很高的血尿酸水平，但鲜有痛风发作。这些事实说明，在痛风出现前，有一个很长的高尿酸血症期，支持晶体形成需要一个很长时期的学说。

观察痛风的诱发因素也支持结晶预先形成这一假说。众所周知降尿酸治疗、急性感染、手术可降低血尿酸，触发尿酸盐晶体部分溶解脱落而引发痛风。

其他触发因素，如饮酒或富嘌呤膳食因为增加尿酸水平，可以看作是支持急性结晶理论的，但有人提出它们引发急性痛风不是因为它们引起急性尿酸结晶，而是由于富含嘌呤的食物可能含有丰富的脂肪酸，体外试验已证明脂肪酸可增强尿酸盐晶体的促炎特性，是饱餐后急性痛风发作的诱发剂。

修改后的分期系统很清晰地把痛风定位为一种尿酸盐晶体沉积的慢性病，而不仅是一个反复发作的疾病。并强调为使尿酸盐晶体溶解和治愈痛风，针对疾病的基本原因进行治疗是很重要的。

加上越来越的研究认为高尿酸血症与高血压、心血管疾病、糖尿病和代谢综合征不无关系，目前降尿酸治疗的指征包括痛风反复发作，肉眼可见痛风石，关节损害或肾痛风石是否需要修正是一个值得考虑的问题。

3 痛风复发的预防

用降尿酸药物治疗初始，诱发痛风急性发作是一种常见的不良反应。为了防止痛风复发，EULAR和ACR建议启动降尿酸治疗时应使用预防性抗炎药物，甚至有人建议降尿酸治疗前1～2周就开始低剂量秋水仙碱治疗，有作者明确表示，除非使用降尿酸药物，否则不推荐预防性治疗。

而ACR指南则建议，如果事先已用抗炎治疗，在痛风发作期间可以开始降尿酸治疗(证据C)。据说许多全科医生认为这样做能增加患者依从性，因为4周后一切恢复正常，许多患者不会再来。还有一个研究也为这个建议提供了支持。

在该研究中，57例急性痛风发作在7 d内的患者被随机分配接受别嘌呤醇300 mg/d组和安慰剂组。除此之外，前10 d所有患者均接受吲哚美辛50 mg，每日3次；秋水仙碱0.6 mg每日2次。

从第11天开始，所有患者均接受别嘌呤醇300 mg/d，停用吲哚美辛，秋水仙碱维持不变，连续30 d。痛风复发率在别嘌呤醇组为26例中2例(7.7％)，分别出现在第8，30天，安慰剂组25例中3例(12.0％)，分别出现在第16，20，30天，2组相比差异无统计学意义(降0.61)。

然而，该试验样本小，最后只有51例，说服力不强。Bardin和Richette对这个建议很惊奇，他们认为这样做就无法更好地估测基线尿酸水平值，因为在痛风发作期间尿酸水平常常是降低的，他们也担心这样做可能引发严重的多关节炎。

本人同意这个观点，高尿酸血症本身不是一个急症，没必要冒痛风复发的风险匆匆用药，患者的依从性要靠给患者提供足够的信息，充分说明来解决。但如果患者处于慢性痛风期，大部分时间处于疼痛状态，则可考虑该建议。至于推荐的预防持续时间也不尽一致。

ACR指南推荐大多数情况下预防6个月；或如患者没有肉眼可见的痛风石，尿酸水平达标后再维持3个月；或尿酸水平达标，体检发现的结石消散后再维持6个月。也有人建议秋水仙碱治疗持续6个月，或者直至肉眼可见的痛风石消散。

还有人建议低剂量秋水仙碱预防直到尿酸水平稳定在或低于目标值(包括有痛风结石者)刚，还有的建议预防通常持续到血清尿酸值维持在正常范围内，并且在3-6个月内无急性痛风发作。

这里有一个可执行性和必要性的问题。很难想象患者能坚持用秋水仙碱或消炎止痛药预防3-6个月甚至长达几年。经济损失暂且不说，长期服用秋水仙碱或消炎止痛药会引起药物不良反应，尤其是老年人或肝功能、肾功能不全者。再谈必要性。

众所周知，刚开始使用降尿酸药物时，血清和滑液中尿酸盐水平急剧降低会引起痛风发作。事实上，降尿酸作用越强，出现急性痛风的可能越大，例如，在用Pegloticase治疗的前几个月，80％患者出现急性痛风。

与之相反，大多数人认为，降尿酸治疗初始剂量低，缓慢增加剂量是复发预防的一个组成部分，支持“低剂量开始，缓慢加量”的策略。在对患者进行教育后，降尿酸药物缓慢加量，很多患者选择不用预防性抗炎药，也没有遭遇更多的复发。

笔者的做法是，在降尿酸治疗时对患者进行充分说明，以低量开始，比如苯溴马隆12.5～25 mg/d或别嘌醇50 mg/d，直至使血尿酸值达标。不用预防痛风复发的药物，但让患者持药备用。嘱患者如遇痛风发作，则按急性痛风尽早治疗。

近一两年一直如此处理，尚未有回馈痛风复发者。说明缓慢增加药物剂量是降低尿酸过程中减少发作风险的关键。然而，由于缺乏对照组，进一步的评估是十分必要的。