近年来，随着免疫学、细胞生物学、遗传学以及分子生物学的突飞猛进，对疾病发病机理中免疫性和炎症性的级联环节日益明确，使生物制剂(Biologic agent) 的特异性、靶向性治疗风湿性疾病成为可能, 并期望能获得比传统的治疗更好的疗效且副作用小。上世纪90年代第一个生物制剂TNF-a受体阻滞剂治疗类风湿关节炎取得了十分显著的效果，激励了这方面研究的迅速发展。目前在狼疮鼠模型和临床试验中，亦正在研究运用各种生物制剂靶向性治疗SLE。这些制品可特异地作用于下列免疫过程：B细胞的活化、抗ds-DNA抗体的产生T-B细胞之间的相互作用、细胞因子的激活与调节和补体的激活及沉积。上海仁济医院风湿病科吕良敬

    靶向B细胞治疗

    1.抗CD20单抗阻断B细胞信号通路

　　CD20是33到37-kDa 非糖基化的四次跨膜磷酸化蛋白，其天然配体和生理功能不明，CD20的表达限制在B细胞，转化成为浆细胞后消失。抗CD20单抗（rituximab, 利妥昔单抗）是一种人鼠嵌合抗体,可以通过以下几种机制清除B细胞：1) 抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）； 2)补体介导的细胞毒； 3) 抑制B细胞增殖和诱导B细胞凋亡。临床研究表明，利妥昔单抗对难治性SLE如中枢神经系统、肾脏、血液系统受累及血管炎有效。在2003年，Albert等应用利妥昔单抗治疗9例至少对一种免疫抑制剂耐药的活动性SLE患者，其中6例临床症状有改善，3例达到持续临床缓解，2例发生HACA。在2004年，Looney等采用利妥昔单抗治疗19例难治性SLE患者，其中16例完成全部治疗,10例疾病活动度明显改善，1例Ⅳ型狼疮肾炎患者经1年治疗后尿蛋白完全消失，二次肾活检提示肾脏病理明显改善，并且抗磷脂抗体滴度也有所下降。

    2.抗BlyS抗体抑制B细胞存活

    B 淋巴细胞刺激物（B lymphocyte stimulator, BlyS），还包括BAFF、TALL-1, THANK, TNFSF13B和zTNF4，是一个285氨基酸的肿瘤坏死因子(TNF)家族，表达在B细胞上。SLE病人中，有50%病人高表达BlyS，在基因敲除的狼疮鼠中出现了病情的好转，过表达显著增加狼疮样表现。其人源化单克隆抗BLyS（B淋巴细胞刺激剂）抗体可以抑制B细胞存活，Ⅰ期临床试验已完成，Ⅱ期临床随机对照试验已完成入组，正在进行中，其临床和血清学的效果尚待验证。此外，BAFFR-Ig 已经进入临床试验阶段，TACI-Ig 正在进行I期临床试验。

    3.抗CD22抗体诱导B细胞凋亡

    CD22是B细胞的抑制性受体，而抗CD22抗体 (epratuzumab)则不但可以抑制B细胞的功能，而且可以诱导B细胞凋亡。在一个开放的研究中，14例狼疮患者使用了抗CD22抗体治疗，疗效与B细胞清除有关，且耐受性好。

    4.B细胞耐受原使B细胞失能

    B细胞耐受原（LJP-394）为人工合成分子，可交联B细胞表面的抗dsDNA抗体，诱导免疫耐受。延迟肾炎的发作，降低抗dsDNA抗体的滴度，且无明显副作用。

    CTLA4-Ig抑制T细胞的共刺激信号

    CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen-4)是表达在T细胞表面的信号分子。CTLA4-Ig(Abatacept)是人IgG1的Fc段与T细胞上CTLA4分子的融合蛋白，能抑制共刺激分子CD28和B7-1/B7-2活化T细胞的第二刺激信号，从而抑制T细胞活化。主要机理是诱导 IDO (indoleamine 2,3-dioxygenase)的表达，CTLA4-Ig 也能改变炎症细胞的迁移。CTLA4-Ig联合使用CTX等药物可以使狼疮鼠病情缓解减少尿蛋白，延长生存期。已用于类风湿关节炎患者，长期随访显示其疗效明显高于安慰剂，治疗SLE患者的Ⅱ期临床试验正在进行中。

    细胞因子抗体

    抗IL-1治疗

    抗dsDNA 抗体和TNF-α都能在体内增加IL-1 的表达，在狼疮性肾炎组织中可以明显检测到IL-1， 狼疮鼠MRL/lpr 和 NZB的肾组织也过表达 IL-1，小剂量的IL-1 可以加速肾脏病变，在体外试验中使用重组的IL-1受体拮抗剂可以明显降低狼疮鼠MRL/lpr的B细胞分泌自身抗体，在体内却不能改善狼疮肾炎，但使用可溶性IL-1受体则显示了疗效。在对4例严重的狼疮肾炎治疗的开放研究中，anakinra（IL-1受体拮抗剂）显示了安全性，并改善关节炎，但2例在6周后疗效停止，2例在8个月后出现同样现象，继续治疗也没有观察到对狼疮肾炎的疗效。

    抗IL-6抗体 
 
    IL-6是强烈的致炎因子，在SLE病人和狼疮鼠的血清中的浓度显著升高，它有广泛的生物学活性，包括促进末期B细胞分化为浆细胞、T细胞分化为效应细胞的作用，阻断IL-6可以改善狼疮鼠的症状。抗IL-6 受体抗体 MRA 是人源化的单抗，在治疗类风湿关节炎的临床试验中发现MRA相对安全有效，有轻度而短暂的白细胞减少和腹泻。MRA在Ⅰ期临床研究中，发现治疗中度活动的狼疮的病人是安全有效的。

    抗IL-10抗体

    IL-10在SLE病人中显著升高，且与疾病活动相关。动物模型显示连续给予IL-10可以引起狼疮肾炎的发生，而使用抗IL-10抗体则能阻断肾炎的发生。在一个开放的研究中，使用IgG1型抗IL-10抗体可以改善皮损、关节症状、SLEDAI积分并减少强的松用量，6个用药的病人在6个月以内有5个保持病情稳定。

    IL-15拮抗剂

    IL-15拮抗剂最近在其它自身免疫病中被用来治疗自身免疫性疾病， IL-15在狼疮病人的血清中明显增加，可导致免疫异常，但在IL15敲除的小鼠中发现血清有显著的肾脏毒性，可能增加了使用IL-15拮抗剂治疗狼疮的风险。

    抗IL-18治疗

    IL-18 是致炎性细胞因子，与IL-1相关，被IL-1β转化酶活化（ICE ），多个研究小组都发现了IL-18在SLE病人血清中升高，且与病情活动度相关，在类风湿关节炎中，IL-18的作用弱于TNF。狼疮鼠（MRL/lpr）的肾组织过表达IL-18，我们在狼疮肾炎的肾组织中也发现类似的现象，但目前IL-18 的拮抗治疗狼疮还没有报道。

    干扰素拮抗剂

    最近的研究发现，IFN-α在狼疮鼠和SLE病人的发病中均起了重要作用，因此IFN- α拮抗剂也可能成为潜在的治疗靶点。IFN- a有很多生物学活性，如增强T细胞的活化、分化和IL-10的产生，接着再活化B细胞并促使B细胞分泌抗体。尽管是潜在的靶点，由于IFN-α的亚型众多，因此需进一步了解SLE病人体内的对发病有作用的IFN- α亚型，以免影响抗病毒免疫反应。

    肿瘤坏死因子α抑制剂

    使用肿瘤坏死因子α抑制剂在治疗RA和克隆病时发现，患者出现了狼疮样综合征，并可以检测到抗核抗体和抗ds-DNA抗体，相反在治疗狼疮鼠时，却显示了治疗效果。最近在一个开放的试验中，使用英利单抗治疗6例难治性狼疮性肾炎并伴有关节炎的患者，发现60%的患者蛋白尿减少，疾病活动度降低和关节炎缓解。但在SLE病人中不推荐广泛使用这类药物，使用该药物同时可能增加感染机会。

    补体抗体

    在SLE病人中同时存在经典途径的补体活化和替代途径的补体活化，C5活化产生的C5a结合免疫细胞的C5a受体后有强烈的趋化炎症细胞和致炎效应，也可以形成C5a-9膜攻击复合体，导致细胞的损伤。在狼疮肾炎的病人和使用抗ds-DNA抗体诱导的狼疮肾炎的小鼠模型中，人源化的抗C5b抗体（Eculizumab）能阻断补体的活化，并可以显著降低蛋白尿，已有的临床结果同时显示了良好的安全性和耐受性。

    随着生物靶向性治疗的兴起，使SLE的治疗策略进入一个新时代，但有关长期安全性以及有效性的问题，尚待进一步的研究。