经过近三年的艰苦攻关，近日中南大学湘雅二医院陆前进教授负责承担的国家自然科学基金重点项目“系统性红斑狼疮（SLE）T细胞基因病理性低甲基化的分子机制研究”及国家重大基础研究计划(“973”计划)“染色质修饰关键分子在自身免疫性疾病中的作用机制”取得重要进展。陆前进教授带领的表观遗传学研究团队，从转录因子、DNA损伤修复蛋白及microRNA三个方面，首次阐明了SLE T细胞基因病理性低甲基化的核心机制。

    SLE是一种多器官、多系统受累，严重危害人类健康的自身免疫性疾病。我国发病人数超过100万人，且有逐年增加的趋势。SLE确切的病因及发病机理至今未明，其临床治疗为世界性医疗难题，极大地影响了患者的劳动力和生活质量，甚至威胁患者生命。本研究团队早期的研究发现，DNA低甲基化通过激活自身免疫相关基因的表达，可诱导自身免疫反应，导致SLE的发生发展。然而，是什么因素导致SLE T细胞DNA低甲基化，其分子机制为何？此前尚无相关文献报道。作为表观遗传学的重要机制之一，DNA甲基化改变可以通过外界干预而被逆转或纠正，有望成为SLE治疗的重要靶点。然而，要想逆转DNA低甲基化改变，必须首先阐明DNA低甲基化的分子机制。

    2007年，陆前进教授作为项目负责人申报的研究项目“系统性红斑狼疮T细胞基因病理性低甲基化的分子机制研究”及2008年再次作为课题负责人申报的“染色质修饰关键分子在自身免疫性疾病中的作用机制”以其原创性的科研思路和重大的研究意义先后获得国家自然科学基金重点项目及国家重大基础研究计划(“973”计划)资助。陆前进教授带领的表观遗传研究团队经过近三年的不懈努力，取得如下重要科学发现：（1）SLE CD4+ T细胞转录因子RFX1表达和活性下调，招募到自身免疫相关基因调控序列的DNMT1和HDAC1减少，导致基因甲基化水平低下，染色质结构疏松，免疫相关基因表达上调，最终导致T细胞过度活化参与SLE发生发展；（2）SLE CD4+ T细胞核蛋白Gadd45a表达上调，促使基因组DNA及CD11a和CD70基因启动子去甲基化，从而导致CD11a和CD70基因过度表达，诱导CD4+T细胞自身反应性参与SLE发生发展；（3）SLE CD4+T细胞microRNA-126的过度表达，可通过抑制DNMT1的转录而促使CD11a和CD70基因启动子低甲基化，从而导致CD11a和CD70基因过度表达，最终诱导CD4+T细胞自身反应性参与SLE发生发展。

    2010年，上述三项重要科学发现分别以三篇研究全文相继发表在国际风湿免疫领域权威期刊《ARTHRITIS AND RHEUMATISM》（影响因子：7.332，两篇）与《JOURNAL OF AUTOIMMUNITY》（影响因子：7.231）上。其中一篇关于miRNA调控DNA低甲基化的研究论文，杂志编辑给予了特别评论，高度评价了本研究神奇的科学发现和意义。另一篇关于核蛋白Gadd45a促使DNA低甲基化的研究论文被评为“2010年湖南省优秀博士论文”。

    二十多年来，陆前进教授一直从事皮肤性病的基础与临床研究，特别在自身免疫病与表观遗传学研究方面有较高的学术造诣。先后负责承担国家自然科学基金重点项目、“973”重大研究计划、卫生部临床重点项目等研究课题多达16项。在Blood、J Immunol、Arthritis Rheum等国际高水准SCI杂志发表论文45篇。经过多年的研究，取得了一系列原创性研究成果：首次发现了与SLE密切相关的甲基化敏感基因，提出了DNA甲基化与组蛋白修饰在T细胞基因表达调控及SLE发病机理中的关键作用，并深入揭示了SLE T细胞基因病理性低甲基化的分子机制，尤其在世界上首次提出DNA低甲基化导致X染色体再激活为女性易患SLE的全新发病机制。2006年作为全球有重要发现的三位专家之一，陆前进教授被邀出席在美国首都华盛顿举行的第七十届美国风湿病年会，并在大会做了题为“女性易患SLE的表观遗传学发病机制”的特别报告，引起国际社会的广泛关注。国际顶尖级医学杂志JAMA(影响因子: 28.899)对此重要发现进行了专题报道。通过多年的研究经验积累和大量的方法学实验，陆前进教授成功地摸索并建立了一系列表观遗传学研究的技术和方法，获得国外、国内专利两项。由于这些方法被全世界广泛应用，陆前进教授特别受邀参与了Humana Press出版的具有权威性的分子生物学工具书Epigenetic Protocol（《表观遗传实验方法》）一书的编写。由于陆前进教授对我国生命科学发展做出的突出贡献，2009年度被中华医学会皮肤性病学分会同时授予“年度学术奖”和“年度SCI论文奖”两项荣誉称号，2010年被评选为“卫生部有突出贡献中青年专家”，目前已成为我国皮肤性病学的主要学术带头人之一。

    SLE T细胞基因病理性低甲基化分子机制的揭示，不仅丰富了SLE表观遗传发病机制理论，为寻找SLE早期诊断方法与靶向生物治疗奠定了理论基础，而且为其他自身免疫性疾病表观遗传发病机制及临床诊疗策略研究提供了新的思路和策略。该研究团队下一步将努力探索可应用于临床的SLE早期表观遗传分子诊断方法，并进一步为SLE表观遗传药物开发而不懈努力。