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原发性肉毒硷缺乏症 Carnitine deficiency syndrome, primary
发布时间:2010-02-09      来源:互联网

  原发性肉毒硷缺乏症 Carnitine deficiency syndrome, primary概述

  「原发性肉毒硷缺乏症」的成因是因为:细胞膜上的「肉毒硷运输装置」(carnitine transporter)缺乏,导致肉毒硷在尿中流失,最后造成体内的缺乏。而细胞内的肉毒硷缺乏,会使得长鍊脂肪酸进入粒线体的步骤出问题。因此,便没有足够的长鍊脂肪酸作为β-氧化作用、及产生能量。当然也无法产生足够的酮体为大脑使用。 

  同时,粒线体内的free CoA的调节也受到影响,导致大量的acyl-CoA esters累积在粒线体内。最终,即是所有需以free CoA作为媒介的代谢作用皆受影响(如克雷伯氏循环、pyruvate氧化作用、胺基酸代谢、粒线体及过氧化体的β-氧化作用)。 

  有三方面会受到影响(1)心肌,造成渐进性的心肌病变(最常表现的病变)(2)中枢神经系统,因低酮体性低血糖,造成脑神经病变(3)肌肉骨骼系统,造成肌肉病变。 

  发病率: 

  (1)美国﹕在美国并没有真正统计过「原发性肉毒硷缺乏症」的发生率。 

  (2)国际﹕在日本,「原发性肉毒硷缺乏症」的发生率约为1/40,000活产儿。 

  并发症:

  猝死:不幸的是,大多数没症状的「原发性肉毒硷缺乏症」患者的第一次发病就可能会猝死。   

  心衰竭﹕随着年纪增长,「原发性肉毒硷缺乏症」患者大多会逐渐出现心肌病变。其心脏功能对强心剂或利尿剂都无反应。如果未能及时诊断并补充肉毒硷,逐渐恶化的心衰竭会导致死亡。   

  「低酮体性低血糖」的脑神经病变﹕在「原发性肉毒硷缺乏症」的病婴,大多是产生「低酮体性低血糖」的脑神经病变。若有病毒感染疾病合併低血糖的情形出现,便易引发这些急性病变。而有些患童也会因这些病变,而出现了发育迟缓及中枢神经功能失常的情形。若不能及时的给予肉毒硷补充,会有反覆性的脑神经病变出现。 

  性别: 

  无好发性别的区分。「原发性肉毒硷缺乏症」是一种体染色体隐性遗传。 

  年龄: 

  「原发性肉毒硷缺乏症」的平均好发年龄是2岁(从1岁到7岁)。婴儿多以「低酮体性低血糖」表现,而较大儿童则多以骨骼及心肌病变表现。 

  病史: 

  「原发性肉毒硷缺乏症」的初期常见症状之一是﹕「低酮体性低血糖的脑神经病变」,合併肝肿大、肝功能指数上昇及高血氨症。    

  「心肌病变」是另一个常见的症状(常发生于较大儿童)。发病后会迅速进展成心衰竭。 

  「肌肉无力」是第三个常见症状,常易合併心衰竭或只单独发生肌肉无力的情形。 

  肉毒硷缺乏也是造成「肠胃蠕动不良」的原因之一,会有反覆性的肚子痛及腹泻。 

  「贫血」(hypochromic anemia)及反覆性感染也是常见的表现症状。 

  身体临床症状:    

  中枢神经系统﹕若是发生「低酮体性低血糖」的脑神经病变,则病患在长时间的飢饿(fasting)下会有跛行、无反应性、及昏迷的情形。锥体性行为(pyramidal movement)或极小的指痉性行为(minimal athetoid movement)也会持续出现。另外也易有肝肿大的情形。    

  骨骼肌肉系统﹕当病患有肌病变时,会出现轻微的运动迟缓、肌张力低、渐进性的近端肢体无力。 

  成因:

  「原发性肉毒硷缺乏症」是因在肾脏或肌肉的细胞质上的「肉毒硷运输装置」(carnitine transporter)缺陷造成的。导致由尿中大量流失肉毒硷,及细胞内的肉毒硷累积量减少。 

  实验室检查: 

  「原发性肉毒硷缺乏症」是因在肾脏或肌肉的细胞质上的「肉毒硷运输装置」(carnitine transporter)缺陷造成的。导致由尿中大量流失肉毒硷,及细胞内的肉毒硷累积量减少。 

  当病童在急诊室有出现嗜睡、抽痉、呼吸终止或任何意识不清的情形,要立刻检查血糖或尿酮,测血氨、肝功能(ALT, AST, γ-GT)、电解质、尿酸、CK、乳酸及凝血功能 

  「原发性肉毒硷缺乏症」患者大多会有血氨值中等程度的上升,尤其是当病童有表现出类似雷氏(Reye)症候群时。 

  「原发性肉毒硷缺乏症」患者大多有肝功能指数中等程度的上升。 

  电解值生化检查会显示出有「代谢性酸中毒」。 

  也会出现「高尿酸血症」,因为在肾小管排出的肉毒硷竞争所造的。

  「原发性肉毒硷缺乏症」和脂肪酸氧化疾病患者皆会出现CK上升。 

  「呼吸链缺陷者」会出现乳酸上升。 

  凝血功能受到影响,造成prothrombin-time延长。 

  血液肉毒硷的浓度﹕在「原发性肉毒硷缺乏症」患者,其血中肉毒硷的浓度会减少到少于正常值的5%,并併随acyl-carnitine比例上的减少。但acylcarnitine/free carnitine的比值是正常的。大多数的脂肪酸氧化疾病也会伴随血中肉毒硷浓度的降低。

  尿液肉毒硷的浓度﹕在「原发性肉毒硷缺乏症」患者,这是唯一正确有用的检查。因为肾脏细胞减少肉毒硷的再回收,导致肉毒硷经由尿液大量的排出。

  尿液有机酸检查﹕在「原发性肉毒硷缺乏症」患者,尿液有机酸分析通常是正常的。 

  禁食测试﹕此测试必须在医师监督下执行。定期抽血测血糖、酮体、及游离脂肪酸。同时也需测acyl-carnitine。 

  尿液有机酸检查﹕在「原发性肉毒硷缺乏症」患者,尿液有机酸分析通常是正常的。 

  「肉毒硷运输装置」测定﹕此项检查是专门针对「原发性肉毒硷缺乏症患者」,测定其培养的纤维母细胞上「主动性肉毒硷运输装置」是否有缺乏。 

  分子生物学检查﹕针对「原发性肉毒硷缺乏症」患者,提供其「肉毒硷运输装置」缺陷的基因分析、及筛检基因的突变。

  影像检查: 

  (1)X光检查﹕显示有心脏肥大。 

  (2)心脏超音波﹕显示有心脏肥大及左心室壁的增厚。 

  其他检查: 

  (1)心电图﹕显示有左心肥厚及T波上升。 

  病理组织切片: 

  皮肤切片可以作为确认诊断「原发性肉毒硷缺乏症」。藉由显示出在纤维母细胞中「肉毒硷运输装置」的减少来证实。 

  治疗: 

  内科治疗(Medical care):       

  急性发作时,若患者出现有「低酮性低血糖」的脑神经病变, 则先给予患者D10W(10 mg/kg/min)静脉输液补充。再随着体内血糖值变化而改变输液速度。 

  经由静脉补充肉毒硷,来提升组织内的肉毒硷含量,以利粒线体内的脂肪酸运输。这种治疗方法可藉由carnitine-esters的形式,来协助体内有毒代谢物经尿液排出。不过经静脉补充肉毒硷的治疗方法,只有针对那些确认是「肉毒硷缺乏症」患者才可以考虑使用。  

  考虑使用药物来帮助治疗心肌病变。 

  口服肉毒硷。在「原发性肉毒硷缺乏症」患者,可以帮助改善「飢饿酮体产生」(fasting ketogenesis)、心脏功能、生长及认知表现。    

  谘询(Consultation):       

  遗传代谢科医生谘询;

  营养师谘询。   

  饮食(Diet):      

  「原发性肉毒硷缺乏症」患者不需要特殊饮食,只要他们有按时补充肉毒硷,或没有承受压力、飢饿即可。 

  建议在睡前吃些生玉米粉食物(uncooked cornstarch),可以帮助因睡觉中无进食而导致清晨低血糖出现。    

  活动(Activity):       

  只要有按时补充肉毒硷,就不需要特别限制他们的日常活动。

  太激烈的运动或活动仍要尽量避免,并在平时随时多补充点心及水份。

  药物: 

  「原发性肉毒硷缺乏症」,补充L-carnitine可以增加血中肉毒硷的浓度到正常值,但对于肌肉中的肉毒硷则只能增加轻微。补充肉毒硷对于心肌也有帮助。

  L-carnintine:

  成人;每次1公克,每日3次(口服或针剂皆可)。每天总量最多不超过3公克。

  小孩:每天每公斤100-200毫克,口服,每日2-3次。每天总量最多不超过3公克。

  D10W:刚开始时以10mg/kg/min的速度静脉注射,再根据之后的血 糖值改变静脉流速。 

  Riboflavin(维他命B2)﹕

  成人:每天400毫克,口服。

  小孩:每天100毫克,口服。

  Betaine(cystadane)﹕

  成人:每次3公克,每日2次,口服,每天总量最多不超过20公克。

  小孩:< 3岁﹕刚开始时,每天每公斤100毫克,口服。再逐渐每週增加每公斤100毫克的剂量。

  > 3岁:剂量和成人相同。

  Hydroxocobalamin(维他命B12)﹕

  成人:刚开始时,每天1毫克,肌肉注射。再根据之后症状出现的频率来改变剂量。

  小孩:剂量同成人。

  Ubidecareone(CoQ-10)﹕

  成人:每天100毫克,口服。

  小孩:每天每公斤4.3毫克,口服,每天2-3次。

  Glycine(Aminoacetic-acid):

  成人:每天10毫克,口服。

  小孩:剂量同成人。

  Biotin(维他命B群):

  成人:每天10毫克,口服。

  小孩:剂量同成人。

  追踪: 

  住院:       

  针对那些有急性代谢不平衡的患者做治疗。 

  静脉输液D10W(10mg/kg/min)以维持血糖。流速控制除了要根据血中的血糖值,尚须考虑患者体内碳水化合物的需求量。      

  静脉给予肉毒硷补充。    

  出院:       

  定期追踪患者血中肉毒硷的浓度,以利口服肉毒硷的使用。

  补充剂量之调整。      

  要积极的处理感染症。 

  根据合併的「次发性肉毒硷缺乏症」,补充各种辅? (如riboflavin、CoQ-10、biotin、hydroxocobalamin、betaine、glycine)。 

  预防:       

  增加进食频率,以避免因飢饿而导致低血糖。 

  积极性的治疗感染症,以避免体内出现分解代谢的状态。      

  运动前要多补充点心及水分。 

  避免在高温下运动及脱水,因为会导致横纹肌溶解症,造成「次发性肉毒硷缺乏症」。

  并发症:      

  扩大性心肌病变,合併鬱血性心衰竭;

  婴儿猝死症;      

  横纹肌溶解症及次发性肾衰竭;

  肌张力低下;      

  小球性贫血;

  生长发育不良;      

  肠胃道蠕动不良;

  色素沉着视网膜病变;      

  週边神经病变;

  中枢神经病变、发育迟缓、锥体症状及指痉症状。

  预后:       

  「原发性肉毒硷缺乏症」患者,若能按时补充肉毒硷,预后极佳。 

  若未能早期诊断早期治疗,会出现心衰竭、心律不整、或猝死症的併发症。       

  终身使用L-carnitine治疗及避免禁食。

  科普:      

  家族成员需学会心肺复甦术(CPR),因「原发性肉毒硷缺乏症」病婴易出现猝死症。 

  家族成员应被教导如何确认低血糖的早期症状,并能及时给予患者葡萄糖补充物或注射昇糖素。  

  家族成员应被教导要给予患者频繁进食,以避免禁食飢饿出现。若患者出现食慾下降或食慾极差的情形,应立刻送到医院急诊室处理。 

  家族成员应被教导有关积极补充肉毒硷的重要性。      

  父母需接受遗传谘询,及讨论关于未来怀孕时疾病复发的危险性。

  家族成员应被教导有关产前诊断的可能性。 

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