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先天性高乳酸血症 Congenital hyperlactic acidemia
发布时间:2010-02-08      来源:互联网

  先天性高乳酸血症 Congenital hyperlactic acidemia基本概述

  先天性高乳酸血症是一群罕见代谢疾病的共同表现,这些代谢异常会导致丙酮酸滞留,进而形成乳酸,而使乳酸值上升。乳酸会短暂或是持续的累积于血液、尿液或脑嵴髓液内。其发生是由于细胞核的DNA(nDNA)或是粒线体DNA(mtDNA)产生一个或是多个遗传或偶发的突变。除了醣类代谢酵素中的丙酮酸羧化酶之外,所有导致此症的酵素缺陷均位于粒线体中。 

  遗传模式: 

  以现有的资料来看,美国每年约有250-300位先天性高乳酸血症新生儿患者存活,盛行率至少有1,000位个桉,但是有低估的可能。 

  遗传模式有许多种,有母系遗传,是由于mtDNA点突变而致病;偶发性,由于mtDNA缺失或重複而致病;若因nDNA缺失,可分为性联隐性、自体隐性或自体显性遗传。 

  症状: 

  一般而言,如丙酮酸去氢酶缺乏(pyruvate dehydrogenase deficiency),或是呼吸链酵素複合体缺陷(respiratory chain enzyme complexes),于一岁前会呈现出神经行为、神经病学的,及运动神经的发展迟缓。然而有些患者,尤其是那些带有粒线体DNA突变的患者,直到成年才会表现出疾病特徵或症状。有上述酵素缺陷的孩童患者,严重者通常在新生儿期会出现勐爆性高乳酸;轻微者可能呈现轻度至中度的高乳酸血症(<5mmol/L),或呈现正常静脉乳酸值。这些患者容易受到环境压力的影响,诸如:感染或气喘,可能突然发生急性酸代偿机能减退,及威胁生命的乳酸中毒。 

  先天性高乳酸血症会影响多重器官系统,不论基本的生化缺陷,其临床表现是相当多变及不可预测的,患者可能除了明显的临床症状之外,也有一些典型的状况,如:低张力、运动失调与进行性神经退化,脑部发育异常及小脑;或是多器官衰竭现象如:抽筋、糖尿病、内分泌缺乏、偏头痛、早期听力丧失、呕吐、腹泻、便秘、肝脏衰竭、失明、肾小管酸中毒及肾脏功能异常、心脏衰竭、周边神经病变等症状,可能以不同程度及时间出现于患者身上。 

  以下是与此症相关之疾病简介: 

  (1) 丙酮酸去氢酶複合体缺乏(pyruvate dehydrogenase complex deficiency): 

  由于此酵素缺乏所导致的先天性高乳酸症约佔10-15%,致病基因是位于X染色体上的E1α基因,为X染色体性联遗传,临床上患者男女都有,此型PDC缺乏症被归为X-linked共显性,对于女性患者具有多变性的临床表徵,大多数的E1α突变是偶发性的。其他型的PDC更为罕见。 

  丙酮酸去氢酶複合体缺乏可能造成高乳酸血症,导致新生儿轻微发展迟缓,或是孩童、青少年的运动方面受损,乳酸与丙酮酸值会一起增加,血中两者比值则为正常。脑嵴髓液中的乳酸浓度较高于血中乳酸浓度。 

  (2) 丙酮酸酸羧化酶缺乏(pyruvate carboxylase deficiency): 

  丙酮酸酸羧化酶缺乏是由于nDNA基因缺陷,为自体隐性遗传,也可能是由于生物素代谢缺陷所致。此症可能引起轻微至严重乳酸血症、智力障碍与早夭。在此情况下,血中乳酸与丙酮酸比值仍为正常。 

  (3) 延胡索酸酶缺乏(Fumarase deficiency): 

  克氏循环(Krebs cycle)中的酵素缺失都可能造成先天性高乳酸血症,此症为自体隐性遗传,为少见之疾病,主要是脑部神经系统受到影响,小脑、脑部构造异常,生长、发展迟缓、肌张力不足、乳酸中毒、及尿中延胡索酸增加;有些患者会有外观异常,如:前额突出、眼距较宽、小下巴等。其它克氏循环缺陷包括:乌头酸酶(aconitase)、酮戊醯酸去氢酶複合体(ketoglutarate dehydrogenase complex)与琥珀酸去氢酶(succinate dehydrogenase)异常。 

  (4) 呼吸链异常(Respiratory chain defects): 

  已知为氧化磷酸化作用(oxidative-phosphorylation, OXPHOS)疾病或是电子传递链(electron transport chain,ETC)疾病,起因于呼吸链複合体I~V中,有1个或多个在基因译码时产生变化;呼吸链异常为造成先天性高乳酸血症的主因。此异常可能由于遗传或是偶发性的nDNA或mtDNA突变造成;mtDNA突变是母系遗传,引起氧化磷酸化过程中複合体I、III、IV或V的缺失;nDNA异常为遗传性或是偶发性,可能影响任一複合体。

  呼吸链异常,乳酸堆积增加明显高于丙酮酸,因此两者比值通常超过25/1。如同PDC缺乏的患者,呼吸链异常患者脑嵴髓液中的乳酸浓度较高于血中乳酸浓度。 

  (5)粒腺体脑症伴有乳酸血症及中风发作症(mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS): 

  此症是由于粒腺体的转运RNAs(tRNAs)产生变异,临床症状多变,患者早期发展正常,之后会有类偏头痛,局部或全身性的抽搐,生长迟缓、听障、四肢无力、呕吐、血乳酸升高、运动的耐受性不足及类中风性发作的情形。 

  (6)肌抽跃性癫痫合併破碎红色肌纤维症(myoclonic epilepsy and ragged red fiber disease,MERRF): 

  此症也是tRNAs产生变异,主要症状为渐进式运动失调、抽筋麻痺、肌无力,或是发音不良、视神经萎缩、生长迟缓、听障及失智,孩童时期即会发病。 

  (7)神经组织肌肉无力伴随运动失调与色素沉积性视网膜炎(neurogenic muscle weakness, ataxia and retinitis pigmentosa,NARP): 

  由于mtDNA产生变异造成,发病于儿童或青年时期,主要影响神经系统,有麻木、耳鸣、手脚疼痛,肌肉无力、运动失调、视网膜色素沉积等症状。 

  (8) Leigh氏症候群(Leigh syndrome): 

  此症也称为童年期脑嵴髓病变,与mtDNA点突变有关,临床症状相当多样化,为中枢神经退化之疾病,患者通常于两岁前发病,临床表现包含:视力萎缩、眼肌麻痺(ophthalmoplegia)、眼球震颤、呼吸异常、运动失调、低张力不足、抽筋、乳酸中毒与发展迟缓。 

  (9) Pearson症候群(Pearson syndrome): 

  是由于mtDNA大片段缺失造成,通常为偶发型的,患者于婴儿期会出现生长迟缓、肠道吸收不良、胰脏功能异常、腹泻、乳酸值升高与铁芽球性贫血(sideroblastic anemia)。孩童患者长大后可能会以Kearns-Sayre 症候群表现。 

  (10) Kearns-Sayre 症候群(Kearns-Sayre syndrome): 

  患者通常于20岁前发病,有眼外及四肢肌肉无力、非典型色素沉积性视网膜发炎及心脏传导障碍。血中乳酸与丙酮酸值通常会增加,即使血中乳酸为正常值,脑嵴髓液中乳酸值仍高。患者若在20岁后有这些症状,为慢性进行性眼外肌麻痹症(Chronic proggressive external pththalmoplegia,CPEO)。这两项疾病的患者可能也会表现出多重内脏器官机能障碍,包括:心脏、神经系统、肝脏、肺脏及肠胃道。 

  (11)其他: 

  如粒线体肌肉病变、Barth症候群,为X-linked肌肉病变,影响心脏和骨骼的肌肉组织;遗传性心肌病变与Alpers症也是与心肌病变有关。遗传性Leber氏运动视神经病变(LHON),是由mtDNA缺失引起的疾病。 

  诊断: 

  由于组织缺氧或是感染等原因,出生后短时间内产生严重酸血症之患者,可以怀疑是因严重酵素缺失所导致之先天性高乳酸血症;较轻微的患者,其血中乳酸值可能持续频繁地升高,或是偶尔升高;脑嵴髓液乳酸值比血中乳酸值更容易升高,因此在中枢神经系统内或许可当作一个较为敏感且特定的指标。利用白血球或皮肤/肌肉切片,偶尔以肝脏切片,进行酵素或分子遗传检验,作进一步的诊断及分类。神经影像学检查可协助诊断与追踪,不适合用于生化或分子遗传确认诊断。 

  治疗: 

  目前对于先天性高乳酸血症尚无良好且有效的治疗方式,依照患者病情给予支持疗法,甚至有些症状也无法改善;临床上曾给生物素酵素(biotindase)缺乏患者大量生物素,或是给予丙酮酸去氢酶缺乏患者大量维生素B1治疗;严重高乳酸血症患者在急性期可以重碳酸盐或是其他硷基来导正酸中毒情况。肉硷、维生素B1、生物素、硫辛酸(lipoate)、维生素B2、Coenzyme Q或维生素K、维生素C或维生素E也曾使用于治疗上。若有抽筋或是心脏衰竭,则需使用抗抽筋或心脏衰竭药物治疗。 

  目前有一种降低乳酸的药物dichloroacetate (DCA),认为可以治疗此症,碍于更精确的药物评估,在美国尚未问市。 

  预后: 

  此症之临床表现多样化,个桉间之差异性也颇大,例如就发生年龄而言,可自新生婴儿至成年期,预后因人而异,愈早发病者,预后愈不好,因此须按照患者病情而给予适当的治疗与照护,以协助患者于病程中有良好生活品质及预后。 

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