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瓜胺酸血症 Citrullinemia
发布时间:2010-02-08      来源:互联网

  瓜胺酸血症 Citrullinemia 的基本概述

  瓜胺酸血症是尿素循环代谢异常的其中一种,这些疾病是由于酵素缺乏所造成。尿素循环中,瓜胺酸(citrulline)是Carbamoyl phosphate与Ornithine (鸟胺酸) 作用后的产物。在正常情况之下,瓜胺酸进一步藉着精胺琥珀酸合成酶(argininosuccinate synthetase)和天门冬胺酸(asparate)结合,产生精胺琥珀酸(argininosucinate, AS)。每一分子的尿素,包含了两个原子的氮 (N),一个来自氨 (NH3),一个则来自于天门冬胺酸 (asparate)。argininosuccinate synthetase的缺乏导致瓜胺酸的堆积,称为瓜胺酸血症第一型。 

  氮大部分来自于蛋白质与氨基酸代谢,而尿素循环是体内移除氮的主要路径。尿素循环主要在肝脏中表现,其反应有部份是在粒线体,有一部份是在细胞质裡面,能够把有毒的物质(血氨),转换成较无毒的物质(尿素),然后由小便中排出。粒腺体的代谢障碍可能影响尿素生成,导致高血氨症。总体而论,尿素循环是受到N-乙醯穀胺酸(N-acetylglutamate, NAG)合成的速度的调控,此酵素催化剂(NAG)开启氨进入尿素循环。 

  Argininosuccinate synthetase一般也会被运送至脑、肾、皮肤纤维组织母细胞作用,所以瓜胺酸也可在肝脏以外被代谢。瓜胺酸血症患者的基因缺陷则会表现在这些组织当中。尿素循环中,瓜胺酸与天门冬胺酸结合后,第二个废物氮分子进入循环中;当尿素循环受损,导致排泄氨的能力下降50%,患者会有高血氨症的情况出现。 

  遗传模式:

  日本曾有案例,在成人中发现某种特定、以前未被发现及治疗的瓜胺酸血症,也有患者在48岁之后才发现。一些病患自幼年时期有发展迟缓的问题,但是大部分的患者是到了发病才出现症状。所以瓜胺酸血症患者的发病年龄与鸟胺酸氨基甲醯转移酵素缺乏症(Orinithine transcarbamylase deficiency)一样是不可预测的。死亡率与发病率比率均高。 

  瓜胺酸血症为体染色体隐性遗传的疾病,父母双方皆为隐性之带原者(carrier:父母各带一个有缺陷的基因,但没有临床症状者),病患必须同时带有两个缺陷基因(由父母各得到一个)才会发病。只要父母均为带原者,有25%的机会生下病童,有50%的机会小孩为带原者。罹病机率并无性别之分。 

  瓜胺酸血症的致病基因位于第九号染色体长臂(9q34)。至少有20个突变点被发现。发病年龄与其他尿素循环代谢异常疾病相同,发病的年龄不定,最常发病的年龄为新生儿时期。新生儿时期没有治疗而长大的患童,可能有智力障碍的后果。 

  症状:

  症状为高血氨,伴随着缺乏食慾、呕吐、倦怠、易怒、抽筋;脑水肿及昏迷,若不及时治疗可能导致死亡。通常新生儿时期发病,但是症状可能于数天后或数週后才会被注意。临床症状与严重程度依个人的情况而不同。一般而言可能会出现高血氨状况,生长不佳。如果大脑水肿可能造成视神经乳头水肿(papilledema),颅内压也会增加。肺脏方面,可能会有呼吸急促或过强的情形,晚期也许会呼吸暂停或衰竭。也可能发生中度肝肿大的现象。神经方面,可能会有协调不佳、轮替运动错乱(dysdiadochokinesia)、张力过低或过强、运动失调、颤抖、抽筋、昏睡。併发症主要为神经病变,包括智力障碍、急性高血氨昏迷,甚或死亡。 

  诊断: 

  对于出现症状的患者,首要即是测量血中氨 (NH3)的浓度,为诊断上有用之生化数值。再来是测量血中氨基酸浓度,发病的患者,其血中瓜胺酸会明显的上升至1000-5000M(正常值10-20M)。患者尿液中的氨基酸浓度、有机酸浓度及尿中乳清酸(orotic acid)也可当作参考值。患者尿中的乳清酸浓度会上升。 

  测量皮肤纤维组织母细胞的Argininosuccinate synthetase,可提供明确的生化诊断。 

  产前诊断: 

  可做羊膜穿刺(amniocytes)或以绒毛膜绒毛来做分子诊断。 

  治疗: 

  治疗的目标是要修正生化上的失调以及确保营养上的需求。于高血氨状况之下,立即限制饮食蛋白质,加强非蛋白质的热量来源,避免代偿失调。严重的话,可能以血液透析快速移除血氨。 

  低蛋白饮食 

  根据患者的年纪以及疾病的严重程度决定蛋白质的摄取量,每个患者的需求是相当不同的。六个月以前,由于是快速生长的时期,患者可能需1.5g/kg/day或者更多的蛋白质;学龄前时期,蛋白质摄取通常降低到1.2~1.5g/kg/day;学龄儿童,则可以降到1 g/kg/day。青春期后,蛋白质的量则可以小于0.5g/kg/day。 

  药物 

  药物提供另一个排除废物氮的途径。 

  1.Sodium benzoate(Ucephan):与甘胺酸(glycine)结合形成马尿酸(hippurate),然后由尿液排出。每1莫耳的benzoate移除1莫耳的氮。通常给的IV剂量是250 mg/kg/day;口服剂量为375mg/kg/day,分3-4次服用,并搭配低蛋白饮食。副作用为噁心、呕吐、耳鸣、视觉障碍。 

  2.Sodium phenylbutyrate(Buphenyl):在肝脏中会被氧化成phenylacetate,然后会和glutamine结合,最后产物phenylacetylglutamine经由尿液排出。每1莫耳的phenylbutyrate移除2 莫耳的氮。给予剂量是0.5 mg/kg/day。 

  3.精胺酸(Arginine):经由精胺酸酵素(arginase)作用之后,每1mole精胺酸分解成1mole的尿素及1mole的鸟胺酸(ornithine)。高血氨的情况下,给予剂量600 mg/kg/day。稳定的患童给予口服剂量为400-700 mg/kg/day。 

  患者的预后和年龄以及诊断时的病况有关。在新生儿时期就有症状的患者,其预后是较差的,大部份的患者会有一些明显的併发症。需要长期与医师及营养师配合,持续门诊追踪,定期进行生化检查,记录身高体重的发展,以掌握患者的情况。

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