瓜胺酸血症 Citrullinemia 的基本概述

　　瓜胺酸血症是尿素循环代谢异常的其中一种，这些疾病是由于酵素缺乏所造成。尿素循环中，瓜胺酸（citrulline）是Carbamoyl phosphate与Ornithine (鸟胺酸) 作用后的产物。在正常情况之下，瓜胺酸进一步藉着精胺琥珀酸合成酶（argininosuccinate synthetase）和天门冬胺酸（asparate）结合，产生精胺琥珀酸（argininosucinate, AS）。每一分子的尿素，包含了两个原子的氮 (N)，一个来自氨 (NH3)，一个则来自于天门冬胺酸 (asparate)。argininosuccinate synthetase的缺乏导致瓜胺酸的堆积，称为瓜胺酸血症第一型。 

　　氮大部分来自于蛋白质与氨基酸代谢，而尿素循环是体内移除氮的主要路径。尿素循环主要在肝脏中表现，其反应有部份是在粒线体，有一部份是在细胞质裡面，能够把有毒的物质(血氨)，转换成较无毒的物质(尿素)，然后由小便中排出。粒腺体的代谢障碍可能影响尿素生成，导致高血氨症。总体而论，尿素循环是受到N-乙醯穀胺酸（N-acetylglutamate, NAG）合成的速度的调控，此酵素催化剂（NAG）开启氨进入尿素循环。 

　　Argininosuccinate synthetase一般也会被运送至脑、肾、皮肤纤维组织母细胞作用，所以瓜胺酸也可在肝脏以外被代谢。瓜胺酸血症患者的基因缺陷则会表现在这些组织当中。尿素循环中，瓜胺酸与天门冬胺酸结合后，第二个废物氮分子进入循环中；当尿素循环受损，导致排泄氨的能力下降50％，患者会有高血氨症的情况出现。 

　　遗传模式：

　　日本曾有案例，在成人中发现某种特定、以前未被发现及治疗的瓜胺酸血症，也有患者在48岁之后才发现。一些病患自幼年时期有发展迟缓的问题，但是大部分的患者是到了发病才出现症状。所以瓜胺酸血症患者的发病年龄与鸟胺酸氨基甲醯转移酵素缺乏症（Orinithine transcarbamylase deficiency）一样是不可预测的。死亡率与发病率比率均高。 

　　瓜胺酸血症为体染色体隐性遗传的疾病，父母双方皆为隐性之带原者（carrier：父母各带一个有缺陷的基因，但没有临床症状者），病患必须同时带有两个缺陷基因（由父母各得到一个）才会发病。只要父母均为带原者，有25％的机会生下病童，有50％的机会小孩为带原者。罹病机率并无性别之分。 

　　瓜胺酸血症的致病基因位于第九号染色体长臂（9q34）。至少有20个突变点被发现。发病年龄与其他尿素循环代谢异常疾病相同，发病的年龄不定，最常发病的年龄为新生儿时期。新生儿时期没有治疗而长大的患童，可能有智力障碍的后果。 

　　症状：

　　症状为高血氨，伴随着缺乏食慾、呕吐、倦怠、易怒、抽筋；脑水肿及昏迷，若不及时治疗可能导致死亡。通常新生儿时期发病，但是症状可能于数天后或数週后才会被注意。临床症状与严重程度依个人的情况而不同。一般而言可能会出现高血氨状况，生长不佳。如果大脑水肿可能造成视神经乳头水肿（papilledema），颅内压也会增加。肺脏方面，可能会有呼吸急促或过强的情形，晚期也许会呼吸暂停或衰竭。也可能发生中度肝肿大的现象。神经方面，可能会有协调不佳、轮替运动错乱（dysdiadochokinesia）、张力过低或过强、运动失调、颤抖、抽筋、昏睡。併发症主要为神经病变，包括智力障碍、急性高血氨昏迷，甚或死亡。 

　　诊断： 

　　对于出现症状的患者，首要即是测量血中氨 (NH3)的浓度，为诊断上有用之生化数值。再来是测量血中氨基酸浓度，发病的患者，其血中瓜胺酸会明显的上升至1000-5000M（正常值10-20M）。患者尿液中的氨基酸浓度、有机酸浓度及尿中乳清酸（orotic acid）也可当作参考值。患者尿中的乳清酸浓度会上升。 

　　测量皮肤纤维组织母细胞的Argininosuccinate synthetase，可提供明确的生化诊断。 

　　产前诊断： 

　　可做羊膜穿刺（amniocytes）或以绒毛膜绒毛来做分子诊断。 

　　治疗： 

　　治疗的目标是要修正生化上的失调以及确保营养上的需求。于高血氨状况之下，立即限制饮食蛋白质，加强非蛋白质的热量来源，避免代偿失调。严重的话，可能以血液透析快速移除血氨。 

　　低蛋白饮食 

　　根据患者的年纪以及疾病的严重程度决定蛋白质的摄取量，每个患者的需求是相当不同的。六个月以前，由于是快速生长的时期，患者可能需1.5g/kg/day或者更多的蛋白质；学龄前时期，蛋白质摄取通常降低到1.2~1.5g/kg/day；学龄儿童，则可以降到1 g/kg/day。青春期后，蛋白质的量则可以小于0.5g/kg/day。 

　　药物 

　　药物提供另一个排除废物氮的途径。 

　　1.Sodium benzoate（Ucephan）：与甘胺酸（glycine）结合形成马尿酸（hippurate），然后由尿液排出。每1莫耳的benzoate移除1莫耳的氮。通常给的IV剂量是250 mg/kg/day；口服剂量为375mg/kg/day，分3-4次服用，并搭配低蛋白饮食。副作用为噁心、呕吐、耳鸣、视觉障碍。 

　　2.Sodium phenylbutyrate（Buphenyl）：在肝脏中会被氧化成phenylacetate，然后会和glutamine结合，最后产物phenylacetylglutamine经由尿液排出。每1莫耳的phenylbutyrate移除2 莫耳的氮。给予剂量是0.5 mg/kg/day。 

　　3.精胺酸（Arginine）：经由精胺酸酵素（arginase）作用之后，每1mole精胺酸分解成1mole的尿素及1mole的鸟胺酸（ornithine）。高血氨的情况下，给予剂量600 mg/kg/day。稳定的患童给予口服剂量为400-700 mg/kg/day。 

　　患者的预后和年龄以及诊断时的病况有关。在新生儿时期就有症状的患者，其预后是较差的，大部份的患者会有一些明显的併发症。需要长期与医师及营养师配合，持续门诊追踪，定期进行生化检查，记录身高体重的发展，以掌握患者的情况。