非酮性高甘胺酸血症 Nonketotic hyperglycinemia

　　基本概述：

　　高甘胺酸血症是指体液的甘胺酸(glycine)浓度过高的疾病，高甘胺酸有二种：非酮性及酮性。非酮性高甘胺酸血症致病主要机转是因为甘胺酸分裂系统(glycine cleavage system，GCS)之缺损所造成的甘胺酸退化。非酮性高甘胺酸血症是一种在新生儿期就会发生且有很严重的生化代谢异常。另一种酮性高甘胺酸血症(ketotic hyperglycinemia)最致命的症状则是酮酸中毒，主要是由于有机酸症而致酮酸中毒及高甘胺酸血症，而这类疾病也通常是发生在生命早期。 

　　临床症状： 

　　非酮性高甘胺酸血症以临床的表徵可分为两型：新生儿型(neonatal type)及晚发病型(late-onset type)。 

　　较常见的是新生儿型，大部分这类型的个桉在出生时很正常，但不久后，通常很少超过48小时，神经症状就会出现且迅速恶化例如肌肉低张力(muscle hypotonic)、摩洛试验低反应(depressed Moro response)、癫痫(seizure)、窒息(apnea attack)、嗜睡(lethargy)或昏迷(coma)。大部分的个桉会在几星期内死亡，过了这段时间仍存活者则有严重心智运动发展迟缓的现象。除此之外，也有可能发作各类型的抽筋，从肌阵挛性癫痫至大发作性的癫痫等都可能发生，还有打嗝的情形也很常见。新生儿期会有很明显的肌肉低张力，之后会逐渐变成肌肉僵直。 

　　晚发病型的个桉在新生儿时期不会有异常症状，之后则会慢慢发展出各种不同程度之神经性症状，其发病年龄范围可从婴儿到青春期。 

　　新陈代谢退化：

　　非酮性高甘胺酸血症的缺损是在甘胺酸分裂系统(GCS)，甘胺酸分裂系统是一个多酵素系统由四种蛋白质组合而成的：P蛋白质(a pyridosal phosphate-dependant glycine decarboxylase)、H蛋白质(a lipoic acid-containing protein)、T蛋白质(a tetrahydrofolate-requiring enzyme)、及L-蛋白质(lipoamide dehydrogenase)。在30位新生儿型病人肝脏中所测得的甘胺酸活性均为无或非常低，而在晚发病型个桉则只能测到残馀活性，所以从临床症状的严重程度来看也似乎与甘胺酸分裂系统缺损程度有关。 

　　非酮性高甘胺酸血症个桉脑部的甘胺酸浓度比酮性高甘胺酸血症个桉高；且非酮性高甘胺酸血症个桉脑部的甘胺酸分裂系统活性是测不到而酮性高甘胺酸血症个桉脑部之甘胺酸分裂系统活性则呈现正常。 

　　大部分非酮性高甘胺酸血症病人是属于 P蛋白质有缺损，少部分为T蛋白质缺损。从7位病患的脑部及肝脏解剖的分析得知，脑部及肝脏中甘胺酸分裂系统中的蛋白质是被相同的基因所控制。 

　　最近很多研究观察对甘胺酸和脑部兴奋毒剂之间的关联有些新的看法。从前甘胺酸一直被视为一种神经传导抑制物，但现在却发现其同时有一些神经兴奋作用，且浓度太高的甘胺酸会对发育中的脑部造成损害。 

　　诊断检查：

　　当婴儿发生癫痫、肌肉低张力、及嗜睡时，而这些症状却不是来自于感染、创伤、缺氧、或其它常见的小儿科问题，此时应强烈怀疑病人是否患有先天代谢疾病。此时应分析病人血中氨基酸及尿中有机酸，当发现血中甘胺酸异常上升时，便要考虑此病的可能性，此病需和酮性高甘胺酸血症做一区分。一般此病会有正常的血液酸硷度及正常的有机酸检查结果 (可由气体层相分析仪检查尿液来确定)。其次可比较脑髓液及血浆中甘胺酸的浓度，其比值如下： 

　　1.脑嵴髓液之甘胺酸：血浆之甘胺酸＞0.09=非酮性高甘胺酸血症 

　　2.脑嵴髓液之甘胺酸：血浆之甘胺酸＜0.09且＞0.04＝正常 

　　3.脑嵴髓液中甘胺酸：血浆中甘胺酸＜0.04＝酮性高甘胺酸血症。 

　　因为甘胺酸分裂系统是存在于肝脏、肾脏、及脑，所以肝脏解剖有助于非酮性高甘胺酸血症的酵素诊断。 

　　产前遗传诊断： 

　　因为目前对非酮性高甘胺酸血症并无有效之治疗方法，所以产前遗传诊断是相当需要的。培养的羊水细胞中无甘胺酸分裂系统之活性，所以不适用于产前遗传诊断，不过甘胺酸分解系统存在于胎盘的绒毛中，因此绒毛膜採样适用于做非酮性高甘胺酸血症之产前遗传诊断。此外，若家人的基因突变点已被确定者，则基因(DNA)的诊断是可行的。 

　　治疗与临床进展：

　　为了降低患者甘胺酸的浓度，临床的报告上曾运用过不少的治疗方法包括限制蛋白质饮食，这种饮食是不含甘胺酸和其前质丝胺酸(serine)；用苯甲酸盐(Benzoate)结合甘胺酸成为马尿酸而由肾脏排出；注射ursodeoxycholic acid来连结甘胺酸由胆汁排泄出来。这些治疗均能有效降低血浆中的甘胺酸浓度却不能有效降低脑嵴髓液中的甘胺酸浓度，而且也无法有效改善临床症状。而使用镇定剂(例如Valium)，甲硫胺酸(methionine)、解毒剂(Leucovorin)、或利胆剂(Choline)等药物、则只能轻微地改善临床症状或甚至完全没有反应。 

　　最近也有报告指出尝试另一种治疗方式，根据甘胺酸是神经兴奋毒剂的假说而使用NMDA之拮抗剂（如Ketamine氯安酮）或阻断剂（如Dextromethorphan ）。有报导指出让一位7个月大患有非酮性高甘胺酸血症的婴儿每天口服非巴比妥类的全身麻醉剂例如氯安酮(Ketamine)，每天每公斤体重8公克的ketamine分四次服用，可改善部分的神经症状及脑波。Hamosh et al 曾合用镇咳剂(dextromethorphan)、及NMDA管道(NMDA channel)的阻断剂和高剂量的安息香酸钠(sodium benzoate)治疗HKH之个桉，并将此种治疗进行一年后的结果发表出来。此个桉的安息香酸钠(sodium benzoate)的起始治疗剂量为每天每公斤500毫克(500mg/kg/day)，从出生后第五天便开始服用，到第8天时剂量则提高至每天每公斤750毫克。第12天则加入了镇咳剂，镇咳剂(dextromethorphan)的起始治疗剂量则为每天每公斤7.5毫克(7.5mg/kg/day)。个桉于长到12个月大时除了发育係数值(developmental quotient)为60较迟缓之外，其身体检查及成长均呈现正常。从这份报告可发现早期使用NMDA受体(NMDA receptor)的拮抗剂或阻断剂可能有助于改善NKH病患的脑部损伤。 

　　遗传：

　　非酮性高甘胺酸血症是常染色体隐性遗传，下一胎的再发生机率是25%。其盛行率还未确知。在芬兰北部，估计其盛行率大约为每1万2千人中有1位(1:12,000)。在中国盛行率不明，只有少数个桉被发现。