幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H.pylori） 作为细菌性致癌物，是胃癌最主要的危险因素。在全球范围内约有 75% 的胃癌和 5.5% 的恶性肿瘤与 H.pylori 诱导的炎症及损伤有关，然而目前 H.pylori 的致癌机制尚未完全阐明，为此，来自美国斯坦福大学的 Amieva 博士等对 H.pylori  的致癌机制进行系统综述，发表在近期的 Gastroenterology 上。

研究热点集中在 H.pylori 菌株变异、宿主因素、基因型和环境影响等方面。

微生物与人类遗传起源的相互作用

H.pylori 菌株具有基因多态性，可与同地区的人类宿主基因自由重组。Linz 等通过多位点序列分型研究发现H.pylori 菌株可分离出多种与其宿主相关的地域源性菌株，结合既往研究推论 H.pylori 与人类的关系历经十万年以上的变化，达到持久的相互适应且毒力随着时间逐渐减弱。然而，一旦这种共同进化状态被打破，将启动致病的病理生理过程，成为胃癌的最大危险因素。

在一些地区胃癌发病率与 H.pylori 感染率相一致（如亚洲），然而有些地区 H.pylori 感染率高，胃癌发生率却很低（如非洲）。Correa 等报道在哥伦比亚地区总体感染率 >90%，山区的居民胃癌发病率为 150/10 万，然而沿海地区的发病率仅为 6/10 万，上述差异为评估 H.pylori  在胃癌发生与人类祖先的相互作用提供了研究契机。

当然，比起肠化生或不典型增生，胃粘膜萎缩发展为胃癌的风险较低，即某些 H.pylori 菌株与相应宿主之间存在一种平衡状态，当菌株感染与其基因分型不匹配的宿主时，则打破了平衡，开始出现致病性。

有证据表明宿主与病原体基因型的相互反应可改变发生胃癌的风险。细菌方面，具有主要毒力因子 Cag 毒力岛的菌株致癌风险更高，宿主方面，编码炎症因子的特异性基因多态性可增加感染 H.pylori 的人群发生胃癌的风险。此外，Figueiiredo 等的研究认为具有高危因素基因型的宿主感染了具有 vacA 等位基因或携带 cag 基因的菌株可明显增加胃癌的风险，约 87 倍。

H.pylori 的毒力因子

H.pylori 通过进化可以在人体胃内的恶劣环境中长期生存，并可通过移动性、驱药性、产生尿素酶等适应酸环境并定植在胃粘膜上皮细胞表面，且其代谢产物可以调节上皮细胞的活性以及炎症反应。

Schreiber 等研究显示大多数细菌可在粘膜层内自由运动（距胃表面 25um 以下），有利于 定植于此处的H.pylori  细菌接近上皮细胞及调节黏膜免疫系统，H.pylori  的代谢产物 CagA、VacA（空泡毒素）通过上述作用可增加胃癌、胃溃疡的风险。

此外，VacA 和 CagA 同时存在时还可相互影响，如 Argent 提出 VacA 可通过内吞途径刺激 CagA 退化而减少后者的半衰期。有研究发现，在具有肿瘤特性的 CD44+ 的干细胞中发现 CagA 半衰期增加，且不受 VacA 的影响。因此，CagA 在前体细胞、转化细胞、干细胞中有更强的致病力。

H.pylori 与胃干细胞

H.pylori 定植于胃粘膜的粘液表层，并粘附于于粘膜的隐窝细胞，上述终末分化细胞可能为 H.pylori 导致细胞发生致癌性转化的靶细胞，可通过去分化作用转化成增殖细胞并获得致癌性突变以及癌症干细胞的特征。

然而，表面粘液细胞的生存期很短（1-2 天），因此与 H.pylori  或炎症因子的反应有限。H.pylori 通过 引起 慢性活动性胃炎增生或严重的炎症反应，扩大腺体上部细胞增殖的区域，可能导致未成熟的细胞与细菌相接触。

慢性萎缩性胃炎多伴随着不成熟细胞的增殖，在小鼠萎缩性胃炎模型中可观察到 H.pylori 与祖细胞的相互作用，祖细胞可内化部分细菌，该研究结果提示成人的胃干细胞是部分 H.pylori 亚型的庇护场所，使其免于被机体清除。

此外，局部炎症反应也可能与疾病进展相关，如中性粒细胞在胃小凹增殖区域浸润是 H.pylori 诱导胃炎的病理生理特征。 H.pylori 和增值性祖细胞之间的相互作用可能持续于机体的整个生命进程，这些相互作用同时亦可直接或间接引起恶性肿瘤。还有 研究认为干细胞的数量变化或损伤与胃部肿瘤的进展息息相关，高水平的 LGR5 可能是胃癌患者预后较差的指标之一。

除上述作用外，H.pylori 为躲避胃内的胃酸或免疫系统的作用，可直接粘附于 胃粘膜的 上皮细胞甚至直接定植在胃腺体内上皮细胞的连接处。

图 1. 定植在胃腺体基底部的 H.pylori 与胃原始细胞的相互反应（绿色：H.pylori，红色：肌动蛋白，蓝色：细胞核），箭头所指为细胞正在进行有丝分裂（组蛋白标记）

图 2. H.pylori（红色）在胃窦腺体基底部与 LGR5+（绿色）干细胞之间的相互反应，细胞核为蓝色

总之，H.pylori 通过进化可特异性定植于邻近前体细胞和祖细胞区域，并引起上述细胞发生有利于其自身生存的转化。上述一系列病理生理反应均可促进胃部具备干细胞潜能的细胞发生不典型增生，增加癌变风险。

H.pylori 与铁

人体感染 H.pylori 与缺铁性贫血（IDA）相关，尤其在儿童时期。同时，Queiroz 等的研究认为机体内铁缺乏的指标与胃癌风险的增加有关。H.pylori 可使机内处于低铁状态，加重了 H.pylori 感染的后果。

铁对于大多数生物体而言均为必需品，然而铁对于定植在体内的微生物而言是稀缺资源。内源性铁通过上皮细胞与定植在胃粘膜表面的细菌发生分离。在胃粘膜炎症较重的区域，中性粒细胞分泌乳铁蛋白，后者与游离铁结合，并使细菌无法利用铁。此外，炎症可诱导铁调素上调，致病菌为应对机体缺铁的状态，能阻止小肠上皮细胞对铁的吸收。

然而 H.pylori 通过多年的进化，现可通过表达多种膜转运体，进而吸收铁离子或枸橼酸铁等可溶性铁。胃酸可溶解食物中的非可溶性铁，在维生素 C 的辅助下使铁处于可溶状态，然而，长期感染 H.pylori 可使胃酸及维生素 C 减少，进而使可溶铁减少，并导致 IDA 的发生。

此外，机体在对抗 Hp 感染使铁调素表达上调的同时，导致宿主对铁的利用障碍，进而导致 IDA。如口服铁剂对治疗 H.pylori 相关性铁缺乏无效，除非先根除 H.pylori。Azab 等的研究发现对 IDA 的儿童进行抗 H.pylori 治疗并不能降低血清中铁调素的水平， 表明抗 H.pylori 治疗需要在机体储存铁正常的情况下进行。

盐与 H.pylori 的毒力

大量研究认为摄取高盐可增加胃癌的风险。 H.pylori 为应对高盐环境，通过使 CagA 的表达增加，从而促进肿瘤的发生。Loh 等在小鼠试验中证实高盐饮食可增加 H.pylori 在胃内的定植数量使上皮细胞失去极性。此外，Gaddy 等研究发现进行高盐饮食的 沙鼠 胃腺瘤的发生率明显升高，另外，该研究还发现高盐饮食易导致严重胃炎、胃酸减少。

有研究将 CagA 基因阴性的 H.pylori 菌株感染动物予以高盐饮食，结果发现胃部炎症发生率较低且很少发展为胃癌。而 Bergin 等报道 H.pylori 感染同时伴高盐饮食是诱导萎缩性胃炎和小肠化生的独立危险因素。

胃肠道微生物与 H.pylori

H.pylori  是胃癌的高危因素无可争辩，除了胃内的细菌，胃外的细菌组成在小鼠模型中对胃癌发生也有一定影响。Lertpiriyapong 等的研究发现在 H.pylori 感染前先用肝肠病毒 H bilis 或 H muridarum 感染 C57BL/6 小鼠，可明显减轻 H.pylori 诱导的胃部炎症。反之，若先定植另一种肠肝病毒（Helicobacter），则可增加H.pylori 诱导的损伤。

总之，因全球性的胃癌高发病率以及高致死率，明确何种个体为胃癌的高发人群至关重要。H.pylori 感染具有普遍性，个别地区可接近 100%，然而 97%-99% 的人并不发展为胃癌，发生胃癌的风险取决于 H.pylori 菌株特异性的毒力因子、宿主的基因分型、环境因素（如缺铁）等相互作用的结果。