根据对26项观察性研究、近3,900名女性数据的汇总分析，抑癌基因BRCA1与BRCA2的生殖系突变—尤其是BRCA2突变——与侵袭性上皮性卵巢癌患者的5年生存率较高有关。国立癌症研究所的Kelly L. Bolton博士及其同事报告，2,666名非BRCA携带者的5年生存率为36%，909名BRCA1携带者和304名BRCA2携带者的5年生存率分别为44%和52%。这一结果在1月25日《美国医学会杂志》上发表(JAMA 2012;307:382-90)。 

    虽然既往较小规模的研究也显示携带BRCA2的侵袭性上皮性卵巢癌患者具有生存优势，其中部分甚至显示BRCA1携带者亦有优势，但本项研究是迄今规模最大的评估BRCA1/2对侵袭性上皮性卵巢癌生存率影响的研究。本次分析纳入的研究中，10项来自美国，6项来自欧洲大陆，5项来自英国，2项来自以色列，香港、加拿大、澳大利亚各1项。受试者在1987~2010年期间入组，平均接受了38个月随访。 

    分析结果显示，在校正检查和诊断年份之后，BRCA1携带者的生存率明显高于非携带者[危险比(HR)，0.78]，而且在进一步校正癌症分期、分级、组织学和诊断时年龄等因素后，携带者的生存优势更加明显(HR，0.73)。BRCA2携带者相对于非携带者的生存优势则愈发明显(HR，0.61)，尤其是在校正其他预后因素之后(HR，0.49)。BRCA1携带者与BRCA2携带者之间的生存率差异具有统计学显著性。 

    BRCA1和BRCA2携带者与非携带者在临床特征方面存在一些显著差异。例如，携带者的肿瘤更可能是浆液性而非黏液性，更可能为Ⅲ/Ⅳ期低分化或未分化肿瘤；BRCA2携带者比BRCA1携带者更可能为Ⅲ/Ⅳ期肿瘤；BRCA1携带者诊断时平均年龄比非携带者小，而BRCA2携带者则略大。 

    研究者还发现，BRCA1/2携带者相对于非携带者的生存优势，在有卵巢癌和(或)乳腺癌家族史的女性中有所减弱。“这种生存优势可能与固有的生物学差异和(或)对治疗药物的应答差异有关。除了分期、分级和组织学之外，携带者可能还在本研究未评价的肿瘤生物学其他方面有别于非携带者。” 

    虽然这项研究存在受试人群异质性等局限性，但研究者认为其巨大的样本量和观察到的显著差异具有足够的说服力。上述研究结果对临床治疗上皮性卵巢癌具有重要价值，包括可以直接作为医务人员告知患者预期生存的参照。“携带BRCA1和BRCA2的上皮性卵巢癌患者对以铂类为基础的化疗的应答优于非携带者，虽然这种疾病常常在晚期、高级时才被诊断，但携带者仍具有更好的生存预期。如果能根据BRCA状态对患者进行细分，就可以相应调整治疗方案，对非携带者采取更积极的治疗。” 

    研究者认为，上皮性卵巢癌临床试验应根据BRCA状态进行分层，这样不仅可采取更合理的靶向治疗，而且可避免由各组间或各研究间携带者数量不等引起的潜在偏倚。研究者建议，应当对高级浆液性上皮性卵巢癌患者常规检测BRCA状态。

    反思卵巢癌研究 

    David M. Hyman博士和David R. Spriggs博士在随刊述评中指出，上述研究结果表明“卵巢癌的遗传性和生物学异质性远强于以往认识”，对今后的卵巢癌研究和治疗均有重要意义(JAMA 2012;307:408-10)。“未根据BRCA突变状态进行分层或未将其纳入统计学分析的Ⅲ期研究可能会得出混淆结果，因为在未选择的浆液性卵巢癌患者中约有15%携带了生殖系BRCA1/2突变。” 

    述评强调，上述研究结果还促使我们反思目前针对分子学定义的卵巢癌亚型研发靶向药物的方向。针对多ADP核糖多聚酶(PARP)抑制剂的临床试验已给BRCA相关性和散发性卵巢癌患者带来了希望。研究者应考虑BRCA1携带者和BRCA2携带者的卵巢癌生存率差异是否为未知机制所致。

    未来单凭BRCA状态可能仍不足以对卵巢癌进行细分和选择最佳治疗。因此仍需开展进一步研究，更加深入了解BRCA基因功能对躯体和遗传改变的影响，以及BRCA基因与其他遗传性等位基因之间的复杂相互作用，最终提高临床对卵巢癌的诊治水平。

    Hyman博士与Spriggs博士分别供职于纪念Sloan-Kettering癌症中心和康奈尔大学。二人均无利益冲突披露。