细菌的反击

　　在非临床环境中广泛存在着耐药基因，这是造成如今耐药菌泛滥的内因。而临床上的抗生素滥用，以及环境中的抗生素污染，则是造成耐药菌泛滥的外因。

　　实际上，自从上世纪第二次世界大战期间，随着抗生素开始应用于临床治疗，以及新型抗生素不断问世，其相应的耐药菌也就不断出现。

　　2008年《科学》杂志在“细菌的反击”一文中曾这样描述：1943年青霉素大规模使用，1945年院内感染的20%金黄色葡球菌对其产生抗 性；1947年链霉菌素上市，同年该药耐药菌出现；1952年四环菌素上市，1956年其耐药菌出现；1959年甲氧西林上市，1961年其耐药菌出 现；1964年头孢噻吩上市，1966年其耐药菌出现；1967年庆大霉素上市，1970年其耐药菌出现；1981年头孢噻肟上市，1983年其耐药菌出 现；1996年，发现万古霉素耐药菌；2001年利奈唑胺上市，2002年其耐药菌出现。此后数年里，仅有达托霉素等寥寥数种新型抗生素问世。

　　万古霉素曾被誉为抗感染治疗领域的“抗生素最后一道防线”，但是，当临床上面临越来越多的万古霉素耐药菌(VRSA)和甲氧西林耐药菌 (MRSA)后，人们开始广泛使用碳青霉烯抗生素，如亚胺培南、美洛培南等。如今携带NDM-1基因的耐药菌开始流行，再次证明，在抗生素研发与微生物变 异之间的赛跑上，后者再次取得了胜利。这或许是人类噩梦的开始。

　　目前临床上大量使用广谱抗生素和抗生素的二类、三类用药，将人类菌群中少量的耐药菌被筛选出来，并在病理组织上形成致病的优势菌菌群。《柳叶 刀》杂志2008年曾刊出通讯指出，我国医院内感染的致病菌有40%为耐药菌。耐药菌的增长率达26%，居世界首位。这在很大程度上是因为抗生素使用的不 合理。据报道，在我国75%的季节性流感，被医生误用抗生素治疗。

　　此外，畜牧业、渔业中广泛使用阿莫新林、红霉素等抗生素用于动物的疾病预防。这些临床用药在非临床环境中使用，造成了环境中的耐药菌在临床上也无药可医。

　　弗莱明发现青霉素后，人类曾以为找到对付病原菌的利器。但是，随着耐药菌的不断出现，有人甚至悲观地认为，抗生素时代终究会被耐药菌的出现所终 结。地球上微生物的种类大于其他所有的物种数目之和，而人类自身携带的细菌数目，又远超过其所有的细胞。生物学家不禁感叹：人类可能只是外来生物，而微生 物才是地球的主人。

　　新药研发后继乏力

　　造成目前病原菌肆虐的另一个原因是，新型抗生素研发的滞后。近十年许多制药公司开始不再关注抗感染用药的研发。前十五强的制药公司只有少数的葛 兰素史克、辉瑞、默克、诺华、阿斯利康等五家还在致力于抗生素的研究。这很大程度是源于，目前抗生素市场的低利润。一种具有抑菌活性的化学实体药的研发往 往历时十余年，耗资过亿元。而上市不足数年，临床上就会出现耐药菌。此外，抗感染药物用药疗程多为数周。其市场容量远低于治疗高血压等慢性疾病的药物。

　　所以，近十年已经上市或正在临床评价的新型抗生素只有利奈唑烷(linezolid， 辉 瑞)、 达 托 霉 素(Daptomycin，阿斯利康)、达巴万星(Dalbavancin，辉瑞)、奥利万星(Oritavancin，礼来)、替加环素 (Tigecycline，惠氏)。

　　抗生素的抑菌活性及耐药性产生，与其构效(结构—药效)关系十分密切。同为“新药”的抗生素，已有结构类别的衍生物相对于全新结构类别的抗生素，在临床上是更容易出现耐药菌，甚至交叉耐药菌的。

　　而在以上新药中，具有新型结构类别的抗生素只有利奈唑烷和达托霉素。其他抗生素的类似物和抗菌机制早在数十年前就已经被发现。甚至，近四十年新型结构类别的抗生素，也只有利奈唑烷代表的利奈烷酮类和达托霉素代表的环脂肽类抗生素。

　　2000年上市的利奈唑烷是用化学合成法生产，但是上市仅两年就发现其交叉耐药菌。2003年上市的达托霉素，采用微生物发酵法生产，目前尚无交叉耐药菌出现的报道。

　　虽然“NDM-1病菌十年内无药可医”的说法有些言之过甚，但是面对日益严重的耐药菌问题，临床上少有长期的特效药。这也凸显了新结构类别抗生素研发的不足。

　　在目前缺乏新结构、新靶点抗生素的现状下，合理用药和隔离治疗是抵御耐药菌最为有效的策略。减少广谱抗生素的使用，缩短抗生素使用疗程，都可以减少耐药菌的产生。另外，面对感染患者实行预防原则，有条件的进行隔离治疗，可以避免医院内耐药菌的交叉感染。在芬兰等国对感染患者实行“感染控制程序”，即住院病人进行定期耐药菌检测，并实施隔离治疗。因此，这些国家的MRSA的发生率显著低于其他国家。