您现在的位置:首页 > 疾病 > 疑难杂病 > 白血病 > 典型病例
Nature:抑制白血病抗药性
发布时间:2011-08-19      来源:

研究人员确认出一个让白血病能逃避常规癌症治疗的途径,并找到一种方法来阻断这一途径

[towersimper:本文为译文,仅用作研究之用,不得用作商业开发,转载请标明翻译者towersimper和原文作者Hannah Waters]
[The Scientist: May 18, 2011 by Hannah Waters]

酪氨酸激酶抑制物(Tyrosine kinase inhibitor, TKI)能制止不受调控的细胞生长,也经常被用来治疗癌症,然而很多肿瘤对这种药物治疗产生抗性。2011年5月18日发表在Nature杂志上的一篇新研究论文BCL6 enables Ph+ acute lymphoblastic leukaemia cells to survive BCR-ABL1 kinase inhibition,确定出一种让癌细胞足够长时间存活以便产生这种抗性的途径,且证实在患有急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)的老鼠身上,抑制这一途径就能阻止白血病逃避TKI治疗和癌症再度出现。

罗兹韦尔公园癌症研究所(Roswell Park Cancer Institute)白血病免疫学者Meir Wetzler给The Sciencist网站写了一封email,“这是一篇非常重要的文章,表明ALL采取一种新的机制对抗TKI治疗,从而给病人提供新的治疗方法带来希望。”


[ALL中,未成熟的白细胞(这里染成紫色),在骨髓增殖,将正常细胞挤出并扩散到其他器官,在没有得到治疗的情形下,在几周内,它是致命性的。图片来自 Wikimedia commons, user VashiDonsk]

很多癌症,举几个来说,如白血病、乳癌、肺癌、恶性黑素瘤,其酪氨酸激酶发生突变,从而导致细胞不受调控地生长。癌症治疗上一个主要的突破就是开发出Imatinib药物,市场销售时其商品名为Gleevec,能抑制这些酪氨酸激酶,从而制止癌症生长。然而,这些细胞没有死亡,而是一直维持在静止状态,从而允许一些癌性细胞进化,产生抗药性使得癌症再度出现。

肿瘤学者为此尝试不同的TKI来攻击癌症,但是“这是一场注定会失败的战斗”,加州大学旧金山分校白血病遗传学者Markus Muschen说,“[癌症]肯定会不断进化产生抗性的癌细胞后代,以致最终能逃避所有的TKI药物治疗。这些病人就不会拥有一个好的治疗结果。”

当很多研究聚焦于开发新的较强的TKI药物时,Muschen和他的同事们却决定采取一种不同的路线,即第一时间就阻止癌症进化产生抗药性。研究人员重点关注ALL,这是一种特别致命的癌症,儿童白血病中70%就是ALL,且经常进化对TKI产生抗性。通过比较150名ALL病人样品的基因表达分析结果,他们发现有一个基因一直上调:BCL6,该基因编码一种蛋白,该蛋白在一种免疫系统癌症---B细胞淋巴瘤中经常地发生突变。

Muschen说,“我们最初想法就是BCL6蛋白不应当在那里”。但是一年之后,他们证实了这一发现,在ALL细胞确认出这一功能性蛋白。

当B淋巴细胞正在制造抗体分子时,BCL6被激活。制造抗体的过程涉及断裂和重排DNA以便产生各种各样的抗原结合位点。而断裂的DNA通常会激活p53调控的DNA修复途径来修复,如果损伤过大不能修复,就激活细胞凋亡途径。然而BCL6会阻断B细胞中p53的产生,以便抗体分子得以构建。不过这是一把双刃剑,因为p53也是一个主要的抗癌分子,阻断p53促进癌生长或者防止癌细胞被杀死。

Muschen说,这表明当使用TKI治疗后,癌细胞进入“紧急模式而上调BCL6表达,同时关闭p53的功能。这些细胞虽不再分裂,但是它们也没有死掉。”

特别确定的是,当研究人员采用TKI治疗患上人源性AAL的老鼠时,他们观察到在病人身上发生的同样结果:癌细胞首先进入休眠状态,但是最终再度活跃,在大约3个月内杀死所有的老鼠。但是使用TKI和BCL6抑制物来治疗这些老鼠时,八只老鼠中有七只将近5个月后仍然活着。

Muschen说,这种“双面(double-pronged)治疗方法”既能杀死癌细胞也能阻止它们进化产生抗性,也是必需的,“你必须从两方面攻击白血病:攻击癌细胞繁殖模式,同时也应从相反方面上切断它们进入静止途径。”

威尔康乃尔医学院(Weill Cornell Medical College)癌症药物学者Ari Melnick开发的用来治疗B细胞淋巴瘤的BCL6抑制物,结合到BCL6上,阻止它阻断p53信号转导途径。然而这个药物价格太贵,一般人都买不起,因此Muschen 和Melnick合作,利用加利福尼亚再生医学研究所360万美金的基金,以便开发出一个便宜的小分子抑制物,他们希望来年能进行临床测试。

MD安德森癌症中心肿瘤学者Elias Jabbour说,“非常有意义”,但是“将细胞系研究成果转化为临床测试现实总是非常困难的。在可预测的将来,我甚至不敢猜测这会有什么临床价值。”

[towersimper:本文为译文,仅用作研究之用,不得用作商业开发,转载请标明翻译者towersimper和原文作者Hannah Waters]

分享到:

白血病患者的新福音:“微移植”  上一篇 |下一篇  黄黛片配合化疗治白血病复发率低

 
提交评论
junjian99.com  关注白领健康  专注疑难杂症
关于君健网和医学 - 网络营销中心 - 招聘信息 - 联系方式 - 隐私权政策
湘公网安备 43010502000198号 ©2005-2015   君健网    湘ICP备13009358号-1