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急性单核细胞性白血病与DNA甲基转移酶有关
发布时间:2011-03-15      来源:生物通
来自上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所/医学基因组学国家重点实验室,中国医科大学附属第一医院和上海交通大学系统生物医学研究院的科学家们在最新一期的《自然—遗传学》(Nature Genetics)杂志上发表了白血病研究新进展文章“Exome sequencing identifies somatic mutations of DNA methyltransferase gene DNMT3A in acute monocytic leukemia”。
 
文章通讯作者是来自上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所/医学基因组学国家重点实验室的陈竺院士和陈赛娟院士。
 
表观遗传修饰(epigenetic modification)是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化,如DNA甲基化、组蛋白乙酰化和甲基化、RNA相关性沉默等。近年来大量的研究表明表观遗传学改变与细胞的生长、分化、凋亡、转化及肿瘤进展相关基因的转录密切相关,在肿瘤的发生过程中扮演着重要的角色。
 
急性白血病是造血系统的恶性肿瘤,特点为造血细胞的某一系列在骨髓中恶性增生,并进入血流浸润各组织器官,引起一系列临床表现。其中小儿白血病是小儿发病率最高的恶性肿瘤,最常见的类型为急性淋巴细胞白血病(Acute Lymphoblastic Leukemia,ALL),占所有小儿急性白血病的80%。而急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是成人中最常见的急性白血病。
 
尽管近年来一些研究发现抑癌基因甲基化在急性白血病中普遍存在,然而由于常规的全基因组测序技术存在着工作量大、耗时长、成本高等局限,使得目前只有少数基因的甲基化状态被确定与患者的临床特征即预后有关。外显子组(exome)测序是一种新型的基因组分析技术。由于外显子组仅占人类基因组的百分之一。测定外显子序列只需针对外显子区域的DNA即可,因此远比进行全基因组序列测序更简便、经济,开始被广泛应用到遗传病的相关研究中。
 
在这篇文章中,研究人员利用先进的外显子组测序技术对急性髓系白血病M5型(又称急性单核细胞性白血病,AML-M5)的患者血液样品进行了筛查,发现112名患者中有23例存在着DNA甲基转移酶基因DNMT3A突变,比例为20.5%。DNMT3A突变体功能分析结果显示酶活性减少,与组蛋白H3亲和力下降。在进一步的研究中,研究人员证实DNMT3A突变样品中的DNA甲基化模式和基因表达均发生了显著改变。DNMT3A突变与急性白血病高发病率及预后不良有着密切的关系。此外研究人员还在筛查其他白血病亚型时发现13.6%的急性髓系白血病M4型的患者Arg882发生了改变。
 
新研究发现证实了异常的DNA甲基化转移酶活性与急性单核细胞性白血病发病密切相关,并为疾病的诊断和预后评价提供了一个有潜力的生物标记。
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