百时美施贵宝已经获得Innate公司癌症候选药IPH 2102的全球独占权,IPH 2102目前正处在急性髓性白血病(AML)的I期临床试验阶段。Innate公司将获得3500万美元的前期款项,并且可能最终达到4.3亿美元的转让费。

IPH 2102是一种完全人源化的单克隆抗体,能阻断自然杀伤细胞(NK)上的杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIRs)与其配体之间的联系。NK细胞是先天免疫系统的淋巴细胞,是人类抵抗病原体或癌变细胞的第一道防线。

西田纳西州肿瘤研究所Jerry Thornthwaite解释说:“所有正常细胞都产生一种自身识别蛋白即主要组织相容性复合体I(MHCI)。NK细胞通过它们的KIRs识别MHCI,二者相互作用关闭NK细胞杀死这些细胞的能力。如果一个细胞没有MHCI或者存在由于病毒,感染或者癌细胞而变异的MHCI——NK细胞将释放可以溶解、杀死靶细胞的蛋白质。”

通过应用IPH 2102这样的因子阻断KIRs,NK细胞激活更容易,摧毁肿瘤细胞的能力也更强。此外,“理论上增强NK细胞活性可抑制癌细胞转移,癌细胞转移是癌症患者最大的杀手。”

Velardi及团队首次证实了AML的患者可以从造血移植治疗中异源性的NK细受益(Science 295, 2097–2100; 2002)。“特别是,缺乏抑制性KIRs的适当MHCI配体,可导致对受体细胞包括肿瘤细胞耐受性的丧失。在这些发现的基础上,可以得出扰乱抑制性KIR功能可打乱NK细胞的活性平衡,即耐受和增强肿瘤细胞杀伤力之间的平衡。”

如何阻止激活的NK细胞不伤害健康细胞呢?在NK细胞中还存在其他的耐受机制,当激活的受体也对靶细胞有特异性时,即可阻止无限制的攻击,从而为阻止破坏正常细胞建立了进一步安全的机制。这说明单独KIR阻断将不能破坏NK细胞针对正常细胞的耐受性,不影响全身免疫反应。

与以相应免疫反应为靶向的癌症免疫疗法相比,IPH 2102的主要优势在于,它们以对肿瘤的早期免疫反应为靶向,这将成为血液方面癌症如AML和多发性骨髓瘤主要的治疗方法。此外,NK细胞可能参与抗体依赖性细胞毒性(ADCC),IPH 2102与其他的抗癌抗体如利妥昔单抗复方可增强其活性。