本年度内，血脂异常防治领域取得了一系列新进展，为进一步完善血脂异常防治策略提供了新证据。本年度内以下几个方面最值得关注：

「胆固醇学说」的力证

IMPROVE-IT 研究于去年结束，其详细数据于今年正式发表。该研究表明，与单用辛伐他汀（40 mg/d）相比，联合应用辛伐他汀（40 mg/d）与依折麦布可以更为显著的降低 LDL-C 水平，并进一步降低急性冠脉综合征患者主要终点事件发生率。

这项研究结果固然为依折麦布的临床应用奠定了坚实的基础，但更为重要的是，辛伐他汀 / 依折麦布组的显著获益再一次论证了胆固醇理论以及 LDL 学说的合理性。胆固醇理论认为，胆固醇是动脉粥样硬化斑块的主要成分，没有胆固醇就没有粥样斑块。只要通过药物或非药物手段将循环胆固醇水平显著降低，即可显著减少不良心血管事件的发生。在血脂异常干预方面，降胆固醇是硬道理。

与此同时，本研究还提示，将高危心血管病患者的 LDL-C 降低至 1.4 mmol/L 是安全的，且能够进一步减少不良终点事件的发生。

PCSK-9 抑制剂风帆正悬

PCSK-9（前蛋白转化酶枯草溶菌素 9）抑制剂是又一类新型降胆固醇药物。初步研究显示，此类药物具有强效降胆固醇作用，且安全性与耐受性良好。PCSK-9 可以增加 LDL 受体在肝细胞中的降解，减少肝细胞表面的 LDL 受体数量，从而提高 LDL-C 的生成率。PCSK-9 抑制剂正是通过阻断这一过程，以全新的方式发挥强效降胆固醇作用。

7 月 21 日，安进公司宣布其降胆固醇新药 Repatha（evolocumab）获得欧盟批准上市；7 月 24 日，赛诺菲公司的同类药物 Praluent（alirocumab）获得美国 FDA 批准上市。FDA 批准 Praluent 用于经过饮食控制与最大耐受剂量他汀治疗后 LDL-C 仍不能达标的杂合子型家族性高胆固醇血症或动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD，包括冠心病、缺血性卒中、外周动脉疾病等）的成年患者。

迄今，关于这两种药物的临床终点试验仍在进行中，其对临床心血管终点事件的影响仍有待论证。在此背景下，欧洲与美国批准 Repatha 和 Praluent 上市应用，反映了药品监管机构及其专家对于胆固醇理论的信心。美国 FDA 批准 Praluent 用于 ASCVD 患者的联合治疗更有力的说明了这一问题。我们有理由相信，只要其安全性和耐受性良好，PCSK-9 抑制剂的强大降胆固醇作用必将转化为临床获益。

需要指出的是，迄今为止他汀仍是临床研究证据最为充分的降胆固醇药物，在短时间内其核心地位不会被动摇。无论胆固醇吸收抑制剂还是 PCSK-9 抑制剂，均不会以他汀终结者的身份出现，只是作为他汀的替代或补充，在他汀治疗基础上应用，或用于不能耐受他汀治疗者。但这些新型降胆固醇药物的临床应用，在一定程度上结束了「唯他汀独尊」的理念，为降胆固醇治疗提供了更多选择，也进一步完善了胆固醇理论与血脂异常防治策略。

HDL 假说再遇滑铁卢

不久前，礼来公司宣布提前终止 ACCELERATE 研究，因为目前数据显示，胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂 evacetrapib 不能减少受试者心血管终点事件，该公司决定停止对这种新药的研发。这是继 torcetrapib 和 dalcetrapib 之后又一种停止研发的 CETP 抑制剂。

虽然关于 anacetrapib 的研究 REVEAL 试验仍在继续，但目前来看其取得阳性结果的希望非常渺茫。即便 REVEAL 研究最终显示 anacetrapib 能够减少受试者心血管终点事件，其获益的机制可能是 LDL 的降低，而非 HDL 的升高。

大量流行病学资料显示，HDL 降低与不良心血管事件风险增高存在密切联系，因此长期以来，国内外学者一直试图将升高 HDL-C 作为血脂异常的干预靶点。然而迄今为止，无一项研究证实通过药物手段升高 HDL-C 能够对患者预后产生有益影响。

首先，在 2007 年 ACC 年会上公布了关于 torcetrapib 的 RADIANCE I、RADIANCE II 以及 ILLUSTRATE 三项研究结果。这些研究表明，CETP 抑制剂 torcetrapib 虽然能显著升高 HDL 胆固醇水平，但并未能阻止动脉粥样硬化病变的进展，未给患者带来预期的获益。

随后，人们把目光集中在研究更为深入的 CETP 抑制剂 dalcetrapib 上。然而，继 dal-PLAQUE 研究得出颇为模糊的结论后，随之结束的 dal OUTCOMES 研究再次表明，应用 dalcetrapib 仅能升高 HDL-C 水平，却未能减少急性冠脉综合征患者不良终点事件的发生。如今，ACCELERATE 研究再次显示 evacetrapib 未能达到预期疗效，使得 CETP 抑制剂的前景变得更为黯淡。

目前国内外指南对于 HDL-C 降低均建议以生活方式干预为主要治疗措施。倘若患者具备 LDL-C 增高或其他应用他汀治疗的适应证，可以予以他汀治疗。否则，不推荐使用任何药物升高 HDL-C。这一建议的依据是迄今无证据表明应用药物治疗升高 HDL-C 有助于减少不良心血管终点事件的发生。

除 CETP 抑制剂外，应用烟酸进行的 HPS2-THRIVE 研究和 AIM-HIGH 研究也证实，应用烟酸升高 HDL-C 并不能使患者获益。综合考虑现有研究证据，我们有理由认为应该放弃将升高 HDL 作为血脂异常的药物干预靶点。换言之，RADIANCE、ILLUSTRATE、dal OUTCOMES 和 ACCELERATE 研究所终结的不仅是 CETP 抑制剂，HPS2-THRIVE 研究和 AIM-HIGH 研究所终结的也不仅是烟酸，这些研究共同终结的是 HDL 假说。

无需限制饮食胆固醇摄入量？

2015 年，美国更新并颁布了第 8 版《美国居民膳食指南》。多年以来该指南一直建议将每日膳食中胆固醇摄入量控制在 300 mg 以下，但新版指南未继续设定饮食中胆固醇摄入量的限定标准，其理由是迄今并无充分证据表明饮食胆固醇摄入量与心血管事件风险增高存在必然的内在联系，也无临床研究证实严格控制饮食胆固醇摄入可以降低不良心血管事件发生率。这一变化必将对美国居民的饮食结构产生显著影响，甚至对我国居民的饮食管理理念产生一定影响。

对于这一指南的新建议，国内很多学者持不同观点。实际上，美国新指南并未否认饮食中过多摄入胆固醇是有害的，之所以取消摄入上限，是因为缺乏研究证据支持 300 mg/d 这一上限，不能将此举误解为过多摄入胆固醇无害。

血脂异常防治指南的更新

2013 年美国 ACC/AHA 成人降胆固醇治疗指南更新后，为我国临床医生带来很多困惑。在此背景下，中国胆固醇教育计划专家委员会组织专家制定了中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议，作为我国新的血脂异常防治指南更新前的过渡性指南文件，指导我国临床实践。该建议全文于今年正式发表。这一指南性文件基于我国血脂异常的流行病学特点与人群遗传学背景以及血脂异常防治现状，对血脂异常防治策略做出了具体且可行的推荐建议。

与此同时，我国血脂异常防治指南的更新工作也于今年正式启动，相信新指南将会基于最新临床研究证据、特别是以我国人群为基础的研究成果，制定出适合于我国国情的血脂异常防治策略。