编者按：新药研发难，是行业共识。而对产业的发展而言，战略与策略都不可或缺。这一过程的推进，既需要前瞻性地制定战略，更需要审时度势地调整策略。

　　过去的2012年，我们看到了世界医药巨头们新药研发模式的革新及其带来的可观收益。天津药物研究院研究员、中国工程院院士刘昌孝已有近50年的新药研发经历，洞悉现代产业研发规律。日前，刘昌孝为本报撰文，从战略和策略的高度盘点2012年生物医药研发，并展望2013年生物医药研发形势。

　　本期刊发上篇。

　　分子靶向药物研发战略

　　当今，抗肿瘤药物研发正在经历从传统细胞毒类药物向分子靶向药物转变的重大变革。自1997年首个小分子靶向药物Gleevec成功上市，至今已有30种针对各类信号通路的分子靶向药物上市，其间经历了分子靶向药物研发的成功与失败。多种信号分子和通路被确证为抗肿瘤药物的治疗靶点，分子靶向抗肿瘤药物的发展前景看好。

　　21世纪后的抗肿瘤药物研发战略是在继续深入发展细胞毒性药物的基础上，同时逐渐引入分子靶向性药物的开发。有些已经按照循证医学的原则进入了国际肿瘤学界公认的标准治疗方案和规范。

　　但必须清醒地认识到，分子靶向药物正在面对临床实践中不断出现的诸多问题与挑战。主要问题有：转折性与疗效不确定性；靶向广谱性与毒副作用互为矛盾。获得性耐药克服与联合用药等正成为目前分子靶向药物研究的前沿方向。

　　针对以上难点，需要重视靶向药物及其治疗的分子生物学基础研究，认识大多数实体肿瘤都有多靶点、多环节调控过程的特点，认识目前的转化性研究还远远未能解释所发生的一切临床现象。

　　随着对人类基因组学中功能性基因组和支配肿瘤的基因组的深入认识和高新技术的运用，肿瘤的治疗必将跨入一个全新时代。分子靶向药物的未来研发模式，应以基于生物标记物的个体化药物治疗为目标，以肿瘤信号网络的级联、反馈、代偿、非线性等特征为依据，强化信号调控网络干预、靶向关键节点的抗肿瘤新药研究策略，并指导分子靶向抗肿瘤药物的发展，将会对肿瘤患者的治疗产生深远影响。

　　国际上的新药研究战略也在改变，给我国药物研发产生了影响。风险分担策略、加强转化医学研究、学科交叉、源头创新、重视新靶标和新化学实体开发、针对问题的快速跟踪、药物的重新评价等均引起了行业重视。针对我国医药产业创新能力仍然不强、技术含量不高的现状，走出自己的发展模式是迫切需求。

　　小型生物公司整合

　　创新药物发展战略

　　2012年，美国FDA共批准了35个全新的药物，其中31个被列为新分子实体（NMEs），这一数据是美国FDA 2004年以来最好的新药创新结果。

　　新药获批数量近年来反弹很大程度上源自FDA与制药公司更加紧密的合作、简化审批程序，特别是支持在癌症和其他罕见病治疗新药的研发。此次批准的新药中有10个抗癌药物、2个减肥药、9个罕见病治疗药。首个针对CF遗传基础的药物由Vertex制药公司开发；Stribild是由Gilead制药公司开发的治疗HIV的新组合药物。

　　小型生物技术公司获批的新药数量引人注目。其中包括Vertex制药公司用来治疗特定基因变异CF患者的药物，Medivation公司开发的前列腺癌治疗药物Xtandi。

　　值得关注的是，我国先声药业2011年创下全球首发抗炎新药艾拉莫德的上市纪录，尽管它相对世界跨国大公司而言，只是小公司。

　　先声致力打造的我国“创新药物创业百家汇”项目计划，以先声药业为依托的创新药物研发能力平台的实施中，接纳了近百家创新药物研发公司加盟，会聚200名海外人才，拟打造成生物医药产业的主体和国内领先的创新药创业基地，成为合作模式、整合资源典范。2012年默沙东与先声药业共同成立的在华合资公司抢足眼球，二者的深度合作被解读为强强联合的新典范。

　　对于中国自主研发新药来说，2012年是幸运年。中国的两个小公司——浙江贝达药业有限公司和兴大科学系统公司，在抗癌新药研究中成绩不菲。

　　中国自主创新的新药首次获国际认可。全球最大的临床数据提供商Citeline在其出版的《2012年全球药物研发年度报告》中，由浙江贝达药业有限公司研制、在中国获批上市的小分子靶向抗癌新药埃克替尼被列为2011年全球首次上市的新活性物质药物。2012年获批的双环铂原料和注射液是由民营企业北京兴大科学系统公司历时12年研制成功的铂类的新型抗癌新药。双环铂的胶囊和注射液在中国、美国、俄国、欧盟等国家和地区均获得发明专利权。双环铂临床试验以小细胞肺癌为试验病种，临床结果显示：双环铂的胃肠道副反应和骨髓抑制均低于其他铂类抗癌药，也明显优于世界现今用于癌症化疗的其他铂类抗癌药，具有起效快、毒性低、能通过血脑屏障等优点。

　　仿制药发展战略

　　世界各国纷纷出台政策鼓励仿制药的开发和使用，发达国家的跨国大公司都在做仿制药，其目的是从各自需求战略出发，为减轻财政负担、控制医药费用支出，控制高价专利药的使用。

　　据2011年的统计数据，美国仿制药的处方量占到了总处方量40亿张的80%以上，有32亿张。我去年10月在美国访问时了解到，仿制药的使用一年为美国医疗开支节省了近2000亿美元，相当于我国2011年全国医药市场总和500亿美元的4倍。美国所节省的费用相当于人均节省800美元，中国人均药品消费仅约560元，美国人均节省经费就是我国人均药品消费的10倍。

　　仿制药的使用一年为美国医疗开支节省了近2000亿美元，相当于我国2011年全国医药市场总和500亿美元的4倍。

　　从企业发展战略出发，一些致力于创新药研发的传统制药巨头也纷纷进入仿制药行业，以克服创新研发的成本挑战。

　　实际需求决定了研发方向。全球发达国家对降低医疗费用的呼声和原研生物制品纷纷专利到期为生物仿制药的研发提供了巨大的发展机遇。估计在2012年至2016年，全球对生物仿制药的需求复合年增长率预计将增长约8％。其中，在2011年，低分子肝素生物仿制药销量占全球生物仿制药市场的44％。在2013年至2020年，由于在这一阶段发达市场的许多“重磅炸弹”级生物药将会专利到期，市场对生物仿制药的需求可能迎来新一轮高潮。

　　另外，在全球排名前20强的制药企业当中，将有35%的专利在2009年至2013年间到期。在新兴医药市场，仿制药已经成为市场增长的有力推手。

　　探寻生物医药产业、企业、产品三个层次的发展脉络和重点问题，分析生物医药产业发展的规律和难点，以及基因重组蛋白、单克隆抗体、疫苗等重点产品领域的市场与研发竞争发展趋势，能为生物技术产品研发战略的确定提供思路。

　　从国际发展来看，在有利的监管条件下，生物仿制药大多数的安全性和有效性问题能得以解决。

　　欧盟在2005年发布了“类似的生物医药产品”指导原则，实际上为生物仿制药的试验提供支持。随后，日本于2009年发布了“后续生物制剂”的指导方略。在美国，2010年3月奥巴马总统签署了《保护患者与廉价医疗服务法案》，通过《生物制剂的价格竞争和创新法案》为生物仿制药提供监管途径。随后巴西、澳大利亚、土耳其等国家和地区，都建立了以欧盟模式为基础的生物仿制药的监管途径。

　　但生物仿制药不可能成为专利生物制品可互换或替代产品，其研究的困境在于：第一，研发难度要远远高于化学药物；第二，巨额的研发成本；第三，生物仿制药尤其是抗体生物仿制药并不如小分子或者较简单的生物制品节约成本；第四，患者和医生在短期内对生物仿制药接受程度低；第五，生物仿制药的研发还面临着参比制剂、技术等方面难题。

　　我国生物医药领域的研究起步较晚，以生物基因资源为源头、以生物科技创新为牵引，贯穿从科学研究到技术创新再到产业发展的生物领域的全新思路，最终实现生物医药、食品安全等领域的全面提升是我国的重要发展战略。我国是仿制药大国，在全球生物仿制药开发正在酝酿着一次变革之际，我国生物仿制药仍处于刚刚起步阶段，面临着生物仿制药政策的制定和企业的发展机遇和挑战。所面临的挑战与科学和监管的不确定性限制了其增长的潜力。

　　对于国内药企来说，要像重视市场一样，重视政策的导向开发满足实际需求的高质量的好仿制药。真正做到内在“质量”一致和临床“疗效”一致，需要产业、监管和医疗三方协力作战，更需要三方练好 “内功”。

　　新型给药系统发展战略

　　近年来，世界医药企业相继压缩研发资金、关闭研发机构或裁剪研发人员，但多数企业关注新型给药系统（DDS）的发展。美国2011年新型DDS的市场规模已经达到1535亿美元，与前5年比较，年均增长率近16%。可以认为，其在提升研发速度、减少开发周期、降低研发风险、提高企业利润方面明显优于新实体药物研发。

　　如Elan公司利用纳米技术开发的Hapamune等5个纳米制剂连续被美国FDA批准。国内山东、江苏、四川、陕西的企业在抢占新制DDS技术制高点上成绩显著。如山东绿叶公司研发近10个新制剂，有的被我国国家药监局（SFDA）和美国FDA批准进入临床研究。在全球化发展的背景下，将他们的自主知识产权品种发展为国际化的新药是完全可能的。

　　美国FDA在过去10年中的最大变革就是从传统的“立法、司法和执法”权力机关发展为以“鼓励创新、确保安全及科学监管”为宗旨的现代化管理机构，其中，药物审评尤其是临床研究的审评处于核心位置。FDA与药物注册相关的法典和规章仅透露一个药物安全、有效所应遵循的准则，有利于对原料、辅助材料、新技术、创新剂型方面评估。我国DDS研发的短板还很多，理论、技术、辅料、工艺、设备等问题是制约其发展的关键问题。在天津药物研究院建设释药技术与药代动力学国家重点实验室也是顺应国际发展的重要举措。

　　国家在“十一五”和“十二五”期间对此加大力度支持，大大调动了研发机构和企业的积极性。如山东绿叶在2012年与韩国第一大制药公司东亚制药株式会社签署合作协议，获得降糖药DPP-IV抑制剂DA-1229在中国研发、生产和销售的独家授权。在绿叶集团产业园一期工程落成后，为领先新型DDS研发，所建立的包括药物制剂和释药技术实验室、微球制剂中试车间等系列配套设施在内的长效缓控释和靶向技术开发平台得以全面提升。

　　《中国科学报》 (2013-01-30 第5版 生物周刊)