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血浆净化治疗系统性红斑狼疮临床进展
发布时间:2009-08-28 09:26     来源:君健网
       系统性红斑狼疮( systemic lupus erythematosus, SLE)的肾脏累及率达30%~90% ,在20世纪50年代,狼疮性肾炎患者的5 年存活率接近零, 40 年后,其5 年存活率可达83%~92% , 10年存活率74% ~84% , 10年肾脏存活率近80%。这主要归功于激素与免疫抑制剂的应用。20年前,由美国N IH (National Institutes of Health)组织的临床研究就奠定了激素与静脉环磷酰胺联合疗法在狼疮性肾炎治疗中的地位。但是,目前仍然有许多问题没有解决。比如患者由于某种原因不能接受免疫抑制剂的治疗怎么办? 重症狼疮药物治疗尚未起效怎么办? 许多探索仍在进行,包括血浆净化(p lasmapheresis) 。

      1、血浆净化技术和原理

      血浆净化主要包括血浆置换(p lasma exchange, PE) 、双重滤过血浆净化( double filtration p lasmapheresis,DFPP) 、免疫吸附血浆净化( immunoadsorp tion p lasmapheresis, IAPP)等技术(见表1) 。PE是一种非选择性血浆净化方法。DFPP选择性有所提高。IAPP是血浆净化技术的重大进展,原理是使用吸附材料选择性地去除特异的致病物质,选择性强,不影响血浆中其他蛋白,不需要任何置换液,无发生血源传播性疾病和过敏反应的危险。每次的血浆治疗量可达9 L,是PE的3倍,因而对血浆中致病物质的清除更多。近年来,随着高分子材料技术的迅猛发展,一些能直接吸附全血中致病因子的血液灌流器也逐渐应用于临床。  

      免疫吸附是在血浆置换的基础上发展起来的一种新的血浆净化方法(见表2) 。从血中分离出的血浆通过亲和层析柱,可以选择性去除IgG或特异性的自身抗体。常用的吸附柱上的成分有葡萄球菌A 蛋白( p rotein A, SPA) 、Ig-Therasorb、Clq、硫酸葡聚糖(Ds) 。


    硫酸葡聚糖以阴离子方式吸附抗dsDNA抗体、抗心磷脂抗体、阳离子抗体。被认为是安全治疗SLE抵抗的方法。SPA是金黄色葡萄球菌细胞壁的组成成分,可与免疫球蛋白Fc端连接。Ig-Therasorb以羊抗人免疫球蛋白作为吸附剂。Clq可通过其胶原样结构域、球状体Fc段结合区结合许多不同的分子,包括复合IgG、IgM、自身抗体、纤维蛋白原、纤维结合素、C反应蛋白、病毒蛋白质、脂多糖类、DNA等。因此, Clq在清除循环致病物质中的应用有很好的前景。

    血浆净化的治疗作用首先在于能直接去除血浆中的免疫球蛋白、自身抗体、免疫复合物、补体、炎性介质、细胞因子等致病物质。其次,还具有免疫调节功能。血浆置换联合环磷酰胺,不仅可以降低循环B 细胞数,还可以通过增加抑制性T淋巴细胞数调节机体的细胞免疫性Th1 /Th-平衡。CD40配体位于CD4 + T细胞上,用于接受抗原提呈细胞的协同刺激信号,是体液免疫反应的关键,影响B细胞的增生与自身抗体的形成。活动期SLE患者外周血可溶性CD40 配体高于正常, 经过DFPP 可以降低可溶性CD40配体和SLE疾病活动指数评分。第三,提高网状内皮系统功能,当循环中大量免疫复合物被清除,具有E玫瑰花受体和Fc受体的淋巴细胞数量增加,单核巨噬系统的Fc受体介导的免疫清除能力恢复,脾功能得以改善。第四,血浆净化对狼疮性肾炎的组织学改变有帮助,对组织中的炎性病变有肯定效果,对血栓性病变也可能有效,但对细胞增生无效。

    2、SLE治疗的临床应用

    PE作为一种新兴的治疗方法应用于SLE始于1976年。Jones等总结了8例接受PE的SLE患者,临床的改善主要见于循环中有高滴度的免疫复合物的患者。自此, PE在救治那些对激素不能产生迅速反应的暴发性狼疮、细胞毒药物治疗失败或有反指征的患者中扮演越来越重要的角色(见表3) 。为评估PE作为一个激素基础上的附加治疗在轻度活动SLE中的价值, Wei等展开了一项随机双盲对照研究,入选20例患者。PE组治疗后血IgG、IgM、IgA、免疫复合物显著降低,并在停止PE后保持了4周。抗DNA抗体在PE后迅速降低,但在下次PE前迅速反弹。在末次PE结束4周后,并未见到PE的其他额外好处。

     20世纪90年代,陆续有了PE治疗狼疮性肾炎患者获得临床进步的小样本、无对照、短期随访的报道。1992年狼疮性肾炎协作研究组公布了一个大型的、随机对照的多中心的研究结果。Lewis等的这项研究纳入了86例严重的狼疮性肾炎患者,在激素与环磷酰胺治疗的基础上分别接受或不接受PE治疗。PE治疗方法为每周3次,连续4周。虽然PE组血抗ds DNA抗体、冷球蛋白显著下降,但是对临床结局并无改善。在随访至137周, PE组肾衰发生率25% ,而非PE 组17%。PE 组20%死亡, 非PE 组为13%。而随访至277周,这些临床结局仍没改变。由于观察到血浆净化后抗体滴度增高,而且往往伴有临床复发,一些学者提出了血浆净化与随后的大剂量环磷酰胺冲击的同步疗法。其理论依据是血浆净化直接清除自身抗体使得细胞克隆快速增生,而环磷酰胺冲击阻止克隆扩增及随后的免疫反应。最近,有两项随机对照的研究评估了同步疗法。在第一项研究中, 18例患者随机分成两组。一组患者( 9例)在8个月里接受了6次静脉环磷酰胺冲击及激素治疗。另一组(9例)则在每次静脉环磷酰胺冲击前连续3 d接受血浆净化。结果在24个月时,每组均有2例进入终末期肾病, 3例肾脏缓解,二组间差异无统计学意义。第二个研究纳入28例患者。同步疗法组在血浆净化后予以环磷酰胺冲击(750 mg/m*2 ) ,每月1次,共6个月。对照组则不用血浆净化,其余相同。共随访4年。在满6个月时,同步疗法组9 /12达到完全缓解,对照组5 /16 ( P < 0.05 ) 。但4 年时,两组差异无统计学意义。同步疗法的优势仅仅体现在开始的6个月。2008年Yamaji的一项回顾性研究公布:38例激素抵抗的狼疮性肾炎患者在激素的基础上分别接受了血浆净化、静脉环磷酰胺冲击、血浆净化加静脉环磷酰胺冲击同步治疗。随访5年。狼疮性肾炎的完全缓解率分别为血浆净化5 /9 ( 55.6% ) 、静脉环磷酰胺冲击8 /16(50.0% ) 、血浆净化加静脉环磷酰胺冲击同步治疗9 /13(69.2% ) 。复发率分别为3 /9 ( 33.3% ) 、3 /16 ( 18.8% )和1 /13 (7.7% ) 。这项研究显示出同步疗法在激素抵抗的狼疮性肾炎中的优势。

    此外,血浆净化还被用在一些威胁生命的SLE并发症中,但大多是个案报道或无对照的研究。数个文献报道血浆净化在SLE合并急性弥漫性肺出血中的短期疗效,但没能增加存活率。Neuwelt回顾分析了26例接受血浆置换合用或不合用环磷酰胺治疗的神经精神性狼疮,结果74%病情改善, 13%病情无变化, 13%病情恶化。而1例27岁的表现为器质性脑病综合征和横贯性脊髓炎的神经精神性狼疮女性患者,在通过施行多次血浆置换和免疫吸附后症状改善,血清高滴度的抗RNP抗体、脑脊液IL26 均降低,MR I观察到的脑内高信号病灶和SPECT检测的血流灌注降低区均减小,随访15个月内未再发。Choi等报道1例女性31岁SLE患者,发生纯红细胞再生障碍,免疫抑制剂无效,在接受血浆置换后获得缓解,血红蛋白在超过8个月的随访期内保持正常。1例抗磷酯抗体综合征的29岁女性狼疮患者,怀孕第一胎14周时流产,第二胎出现血小板减少、APTT时间延长,狼疮抗凝物阳性,在孕早期予双重过滤血浆置换,血小板计数上升,APTT时间正常,于孕32周分娩成功。而Stricker等采用血浆置换成功挽救了1例SLE合并血栓性血小板减少性紫癜的患者。

    因此,血浆置换的疗效仅仅被一些非对照性或回顾性研究所支持,缺乏有力的RCT循证医学证据。至今美国血库协会尚未将SLE列入血浆净化Ⅰ、Ⅱ类推荐中,仅列为Ⅳ类推荐。尽管如此,血浆置换仍然适用于某些重症SLE病例(如ANCA阳性、抗心磷脂抗体阳性等) ,可作为联合皮质激素和免疫抑制剂的辅助治疗手段;适用于有危及生命的严重并发症时(如TTP、SLE脑病、肺出血、心肌病、严重感染、肝功能不全等)以及皮质激素和免疫抑制剂抵抗或禁忌时。

   (本文作者:复旦大学附属华山医院 顾勇等)

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